Durante il simposio delle sessioni scientifiche Beta-Cell Senescence/Stress , un gruppo di ricercatori ha discusso di come la ricerca emergente e in corso sui meccanismi della senescenza delle cellule beta stia fornendo nuove informazioni sui ruoli dell’invecchiamento delle cellule beta e dello stress nello sviluppo e nella progressione del diabete.
La sessione, che è stata originariamente presentata sabato 26 giugno, può essere vista dai partecipanti alla riunione registrati su ADA2021.org fino al 29 settembre 2021. Se non ti sei registrato per la 81a sessione scientifica virtuale, registrati oggi per accedere a tutte le preziose contenuto della riunione.
Billy Tsai, PhD, il professore universitario di Corydon Ford, Dipartimento di biologia cellulare e dello sviluppo, Università del Michigan Medical School, ha discusso del misfolding dell’insulina e dell’attivazione della cellula beta “ER-fagia” (autofagia del reticolo endoplasmatico).
“In fase emergente, le proteine subiscono il ripiegamento. Quando la vita è buona, il materiale piegato viene quindi secreto nell’ambiente extracellulare”, ha spiegato il dott. Tsai. “Ma, sfortunatamente, la vita non è sempre perfetta e quando le proteine subiscono un mal ripiegamento, le cellule devono trovare un modo per liberarsi di queste proteine”.
Il percorso ER-fagico per la rimozione di queste proteine dal lisosoma per la degradazione lisosomiale è una scoperta recente, ha detto.
“Il modo per sbarazzarsi del carico piegato male è attraverso l’azione di un complesso di recettori ER-fagici”, ha detto il dott. Tsai. “Questo complesso di recettori si lega e impegna efficacemente la proteina mal ripiegata e la prende di mira per la degradazione accoppiando fisicamente il carico mal ripiegato alla membrana del fagoforo”.
L’identità del complesso del recettore ER-fagico è il passo meno compreso in questo percorso ed è l’obiettivo principale della ricerca del Dr. Tsai.
“Negli ultimi anni, il mio laboratorio ha identificato componenti del macchinario ER-fagico che sono importanti per la rimozione della proinsulina mal ripiegata”, ha affermato. “Uno dei componenti che abbiamo identificato è indicato come reticolone 3 (RTN3). È un componente del complesso del recettore ER-fagico che accoppia fisicamente questa proteina mal ripiegata al percorso ER-fagico che quindi indirizza il carico per la degradazione lisosomiale.
Una maggiore comprensione del percorso ER-fagico può fornire importanti informazioni sullo sviluppo e sui potenziali trattamenti per il diabete giovanile indotto dal gene INS mutante (MIDY), ha affermato il dott. Tsai.
Peter Thompson, MSc, PhD, Assistant Professor, Department of Physiology and Pathophysiology, University of Manitoba, Canada, ha spiegato come la senescenza delle cellule beta sia correlata ad altre forme di stress delle cellule beta, compreso il potenziale terapeutico per questa risposta allo stress, in particolare nella prevenzione di diabete di tipo 1.
“Poiché abbiamo un quadro per comprendere la storia naturale della malattia, abbiamo un modo migliore per comprendere le diverse finestre che possiamo utilizzare per indagare per intervenire e prevenire la disfunzione e la morte delle cellule beta”, ha affermato il dott. Thompson. “E ciò che è realmente emerso negli ultimi anni è che la disfunzione delle cellule beta è davvero una manifestazione precoce del diabete di tipo 1, e si verifica già allo stadio 1 e allo stadio 2, nonostante il fatto che la malattia non si manifesti apertamente fino allo stadio 3.”
Un recente studio che utilizza un anticorpo monoclonale anti-CD3 ha dimostrato che l’insorgenza del diabete di tipo 1 potrebbe essere ritardata nelle persone ad alto rischio di sviluppare la malattia, ha osservato.
“Pensiamo che la senescenza delle cellule beta sia una nuova risposta allo stress nel diabete di tipo 1 ed è un potenziale bersaglio terapeutico”, ha aggiunto il dott. Thompson. “Stiamo seguendo la comprensione di come si sviluppa la senescenza e il ruolo dell’autoimmunità nei topi NOD (diabetici non obesi), nonché nel modello di coltura delle isole umane che abbiamo sviluppato. Riteniamo che ciò possa avere alcune implicazioni per comprendere come alcune immunoterapie possano funzionare e possa avere conseguenze anche sulle cellule beta».
Emily May Walker, PhD, Research Investigator, University of Michigan, ha descritto lo sviluppo del modello murino di mutazione missenso MafA S64F e come è diventato un modello di senescenza delle cellule beta.
“Sappiamo che i fattori di trascrizione sono essenziali per la funzione delle cellule beta umane e il ruolo di molti di questi fattori di trascrizione è stato scoperto studiando i geni che portano all’insorgenza del diabete giovanile (MODY) in età adulta”, ha affermato il dott. Walker.
Mentre la maggior parte dei geni che portano a MODY sono causati da mutazioni nella glucochinasi, ha affermato che una percentuale significativa di essi sono in realtà fattori di trascrizione, come il fattore nucleare degli epatociti (HNF) 1 alfa, HNF4 alfa e beta, homeobox 1 pancreatico e duodenale. , e potenzialmente MafA.
In risultati preliminari, la dottoressa Walker ei suoi colleghi hanno dimostrato che l’espressione di MafA S64F porta alla disfunzione delle cellule beta a causa della senescenza e ai cambiamenti di segnalazione del Ca2+ nei topi maschi. I ricercatori stanno studiando i cambiamenti molecolari che portano ad un aumento della secrezione nelle isole femminili e se l’espressione di MafA S64F nelle cellule beta umane ha conseguenze dipendenti dal sesso.
Ernesto Nakayasu, PhD, BS, Senior Scientist, Biological Sciences Division, Pacific Northwest National Laboratory, ha spiegato come le analisi multi-omiche di isole umane stressate abbiano portato all’identificazione della tristetraprolina (TTP) come potenziale regolatore dell’espressione di GDF15. Il TTP riconosce l’elemento ricco di adenile e uracile degli mRNA, che è presente nell’mRNA di GDF15 e indirizza gli mRNA alla degradazione, stabilizzazione o traduzione, ha affermato.
“GDF15 è una molecola terapeutica per le malattie metaboliche e ha il potenziale per essere anche un trattamento per il diabete di tipo 1”, ha affermato il dott. Nakayasu.
