Quando la coppia proinfiammatoria, un recettore chiamato CCR2 e il suo ligando CCL-2, si uniscono, aumenta il rischio di sviluppare diabete di tipo 1, riferiscono gli scienziati.
In questa malattia autoimmune che tipicamente affiora nell’infanzia, l’interazione di questa serratura e chiave naturale recluta cellule immunitarie nel pancreas, che attaccano le cellule delle isole che producono insulina, determinando un ciclo permanente di terapia insulinica e un aumento permanente del rischio di altri problemi di salute come il cuore e malattie renali, afferma il dott. Sharad Purohit , biochimico presso il Centro per la biotecnologia e la medicina genomica presso il Medical College of Georgia .
Lo studio, pubblicato sul Journal of Translational Autoimmunity, fornisce prove che il gene CCR2 promuove la progressione al tipo 1 in quanto fornisce nuove informazioni su come ritardare la progressione della malattia, afferma Paul Tran, MD/PhD studente presso MCG presso l’Università di Augusta. Tran e Purohit sono i primi autori dello studio.
Gli scienziati sono stati in grado di mettere insieme i pezzi esaminando i dati longitudinali su 310 persone iscritte a DAISY , uno studio finanziato dal National Institutes of Health con sede presso l’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado ad Aurora, che ha seguito individui considerati a rischio per il tipo 1 perché ha un parente con esso o ha uno dei geni ad esso associati dal 1993.
Il nuovo studio si è concentrato su 42 individui che avevano persistentemente anticorpi contro le cellule insulari produttrici di insulina ma non hanno mai sviluppato il tipo 1, 48 che hanno sviluppato il tipo 1 e il resto che non ha fatto né l’uno né l’altro e fungeva da gruppo di controllo.
Hanno scoperto che i livelli ematici di CCL-2, il ligando per CCR2, erano più bassi sia negli individui che avevano anticorpi ma non nella malattia reale, sia in quelli che erano progrediti al diabete di tipo 1, dice Tran.
Hanno anche scoperto che entrambi questi gruppi hanno più recettori sulle loro cellule immunitarie, che vengono reclutati dal ligando nell’organo da sei pollici nell’addome che ci aiuta a scomporre il cibo che mangiamo.
Al contrario, meno recettori significano meno reclutamento di cellule immunitarie, livelli più normali di CCL-2 nel sangue e meno distruzione cellulare, dicono.
Numerosi studi sull’uomo hanno indicato che i livelli ematici del ligando CCL-2, o ligando delle chemochine 2, sono associati al diabete di tipo 1, ma come non era chiaro, dice Tran. Il nuovo studio chiarisce questa direzione.
Era anche noto che il locus, la posizione fisica su un cromosoma, in questo caso il locus 3p21.31, dove si trova CCR2, era associato al diabete di tipo 1, sebbene i geni specifici al suo interno non fossero stati direttamente associati alla condizione negli esseri umani, dice Purohit.
Hanno anche scoperto che due piccole varianti genetiche, o SNP, in quel locus sono ciò che causa una maggiore espressione di CCR2 che causa i livelli ematici più bassi del suo ligando, dice Purohit.
Più recettori significa un aumento della segnalazione tra CCR2 e CCL-2, che si traduce in un aumento del reclutamento di cellule immunitarie, che sono cariche di recettori CCL-2, nel pancreas, sebbene il loro lavoro fino ad oggi non abbia spiegato chiaramente il motivo, afferma Tran.
L’aumento del segnale esaurisce anche la fornitura di CCL-2, poiché le cellule immunitarie lo divorano insieme alle cellule delle isole.
Una linea di fondo è che emerge uno scenario apparentemente contraddittorio di diminuzione dei livelli ematici di una molecola pro-infiammatoria di fronte a un aumento dello stato infiammatorio, scrivono. Purohit osserva che uno scenario simile è stato descritto nelle malattie cardiovascolari in cui livelli più bassi di interleuchina-6, che è principalmente associata all’infiammazione, sono associati a una prognosi peggiore.
CCR2 non è stato precedentemente associato direttamente agli esseri umani con diabete di tipo 1, ma era noto che quando il gene viene eliminato nei topi inclini a sviluppare il tipo 1, diventano meno inclini allo sviluppo della malattia, afferma Tran. In generale è anche noto che gli individui con una maggiore espressione del gene CCR2 hanno maggiori probabilità di sperimentare il probabile reclutamento indesiderato di cellule immunitarie in numerose aree del loro corpo, come accade in condizioni come l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla. C’era anche evidenza che una proteina associata al gene CCR2 era più bassa nei pazienti con diabete di tipo 1.
Ma la correlazione non è uguale alla causalità, osserva Tran.
“Ci sono alcune prove sui topi. Ci sono alcune prove del livello di proteine sieriche. Ora stiamo inserendo le prove genetiche”, afferma Tran.
I loro risultati supportano il potenziale di inibizione del recettore, CCR2, come un modo per ritardare almeno la progressione della malattia, dicono. Il fallimento dell’inibizione del CCR2 nel ritardare la progressione della malattia negli studi clinici sia nell’artrite reumatoide che nella sclerosi multipla potrebbe essere dovuto al fatto che la terapia è stata iniziata troppo tardi, dicono.
I tempi migliori potrebbero essere quando i livelli ematici di CCL-2 iniziano a scendere piuttosto che quando i sintomi della malattia iniziano a emergere, scrivono, e gli studi per prevenire il diabete di tipo 1 dovrebbero mirare a pazienti con bassi livelli ematici di CCL-2 che stanno anche producendo anticorpi per loro cellule insulari.
Lo studio DAISY è condotto dal Dr. Marian Rewers, endocrinologo pediatrico e coautore dello studio. Lo statistico Fran Dong, anche coautore dello studio del gruppo del Colorado, ha lavorato con gli altri scienziati per analizzare i dati e sono stati in grado di dimostrare che i bambini che svilupperanno il diabete di tipo 1 hanno un livello più basso del ligando CCL-2 nel sangue alla nascita e rimane più basso man mano che invecchiano.
Tutti reclutano CCL-2 a un certo livello, come parte del meccanismo di difesa naturale del corpo contro qualcosa come un virus, ma il problema è quando ce n’è troppo, dice Tran. I livelli di CCL-2, ad esempio, aumentano quando si ha un’infezione del pancreas.
A differenza del diabete di tipo 2, il diabete di tipo 1 tende a emergere nell’infanzia o nell’adolescenza ma con sintomi simili come aumento della sete e della minzione, conseguenze simili come danni al cuore, ai vasi sanguigni e ai reni e tutti questi pazienti avranno bisogno di terapia insulinica. Il tipo 1 è considerato una collisione del bambino con geni ad alto rischio e fattori scatenanti ambientali, e studi in corso come quelli di MCG stanno lavorando per scoprire più di quei geni e fattori scatenanti.
Scienziati, tra cui Purohit, hanno riportato nel 2015 nel Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism che i pazienti con diabete di tipo 1 hanno livelli ematici significativamente più bassi di quattro proteine che aiutano a proteggere i tessuti dagli attacchi del sistema immunitario, incluso CCL-2, chiamato anche MCP- 1, mentre i loro parenti sani, alcuni dei quali avevano anche alcuni dei geni ad alto rischio per il tipo 1, avevano livelli normali.
Gli studi della Genome Wide Association, o GWAS, che associano le variazioni genetiche a particolari malattie, hanno associato il locus 3p21.31 al diabete di tipo 1 e ad altre malattie autoimmuni nei bambini, ma esattamente quali varianti siano responsabili è sconosciuto, scrivono. Il locus è noto per avere molti recettori per le chemochine, che sono in gran parte associati alla promozione dell’infiammazione, come il CCR2.
La ricerca è stata supportata dal National Institutes of Health e dalla Juvenile Diabetes Research Foundation.
Il dottor Jin-Xiong She, ex direttore del Centro MCG per la biotecnologia e la medicina genomica e fondatore e CEO di Jinfiniti Precision Medicine, è l’autore corrispondente dello studio.
Leggi lo studio completo .
