Un team di ricerca guidato da scienziati dell’Università di Exeter, in collaborazione con Rigel Pharmaceuticals, ha trovato un modo per difendersi dall’ipoglicemia nel diabete, potenziando i sistemi di difesa ormonale. L’approccio, testato sui roditori, utilizza un composto di prova preclinico, R481, per entrare nel cervello e attivare la proteina chinasi attivata dall’AMP (AMPK). I risultati degli studi riportati suggeriscono che la chinasi potrebbe rappresentare un promettente bersaglio terapeutico per lo sviluppo di farmaci antiglicemici.
L’autore senior dello studio Craig Beall, PhD, presso l’Università di Exeter, ha dichiarato: “I nostri risultati suggeriscono che l’attivazione dell’indicatore del carburante cerebrale che abbiamo identificato potrebbe essere utile per prevenire l’ipoglicemia. A lungo termine, il nostro obiettivo è creare una pillola che possa essere ingerita prima di andare a letto, per prevenire l’ipossia notturna. Questo è solo il primo passo di una lunga strada e speriamo un giorno di poter dare un po’ di tranquillità alle persone con diabete e ai genitori di bambini diabetici che non avranno una brutta ipoglicemia notturna”.
Beall e colleghi hanno descritto le loro scoperte in Frontiers in Endocrinology , in un articolo intitolato ” L’attivatore della proteina chinasi attivato da AMP cerebrale permeabile R481 aumenta la glicemia mediante l’attivazione del sistema nervoso autonomo e amplifica la risposta controregolatoria all’ipoglicemia nei ratti “, in cui hanno concluso: ” Presi insieme, i nostri dati suggeriscono che R481 amplifica la risposta controregolatoria all’ipoglicemia con un effetto centrale piuttosto che diretto sulla cellula alfa pancreatica. Questi dati forniscono una prova del concetto che l’AMPK centrale potrebbe essere un obiettivo per lo sviluppo futuro di farmaci per la prevenzione dell’ipoglicemia e del diabete”.
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In tutte le forme di diabete, i livelli di zucchero nel sangue possono diventare troppo alti poiché il corpo non è in grado di produrre insulina o non ne produce a sufficienza, oppure l’insulina che produce non è efficace. Ciò significa che le persone con diabete devono gestire da sole i propri livelli di zucchero nel sangue e questi livelli possono comunemente diventare pericolosamente alti (iperglicemia) o bassi (ipoglicemia). E come hanno notato gli autori, “Raggiungere più tempo nell’intervallo di glicemia target (BG) è una sfida quotidiana per le persone con diabete”. Questa può diventare una sfida ancora più grande con il rafforzamento del controllo glicemico utilizzando il trattamento con insulina, che aumenta il rischio di ipoglicemia. Inoltre, gli autori hanno notato, “… la progressione della malattia e la frequente esposizione all’ipoglicemia possono portare a una ridotta consapevolezza e a risposte controregolatorie (CRR) difettose all’ipoglicemia”.
Episodi di ipoglicemia, noti anche come “ipoglicemie”, si verificano spesso di notte, interrompendo il sonno e talvolta causando convulsioni. L’ipoglicemia provoca sintomi spiacevoli come ansia, palpitazioni, sudorazione e fame. Se estremi, possono anche causare vertigini, confusione, perdita di coscienza e, se non trattati, coma e persino morte. L’evidenza suggerisce che le 400.000 persone con diabete di tipo 1 nel Regno Unito sperimentano una media di due episodi di ipoglicemia a settimana e un episodio grave all’anno. Le persone con diabete di tipo 2 sperimentano fino a cinque episodi di ipoglicemia all’anno. Sebbene la frequenza sia più bassa nel diabete di tipo 2, il tasso complessivo è più alto, perché la condizione colpisce ben oltre quattro milioni di persone nel Regno Unito
Negli ultimi vent’anni, gli scienziati hanno scoperto che l’AMPK agisce come un componente centrale del rilevamento dell’energia cellulare e svolge un ruolo importante nella regolazione dell’omeostasi energetica di tutto il corpo attraverso le sue azioni nell’ipotalamo nel cervello, e anche nel pancreas, il squadra ha continuato. “Studi precedenti hanno dimostrato che l’attivazione farmacologica diretta dell’AMPK nel nucleo ventromediale dell’ipotalamo (VMH), un’importante regione del cervello sensibile all’ipoglicemia, aumenta la risposta all’ipoglicemia in ratti BB sani, ipoglicemici ricorrenti e diabetici…”
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Per i loro studi riportati, i ricercatori, finanziati da JDRF e supportati da Diabetes UK, hanno condotto esperimenti di laboratorio utilizzando un composto per test preclinici, R481, sviluppato da Rigel Pharmaceuticals, che agisce un po’ come la metformina, un trattamento ampiamente utilizzato per il diabete di tipo 2, ma può entrare direttamente nel cervello, dove attiva AMPK.
I ricercatori hanno condotto esperimenti su neuroni specializzati nel rilevamento del glucosio nel cervello (cellule GT1-7) in piastre di Petri e hanno scoperto che il composto funziona attivando questo indicatore del carburante cerebrale. “Abbiamo valutato l’effetto di R481 sull’omeostasi del glucosio e abbiamo usato questo nuovo composto per testare l’ipotesi che la somministrazione periferica di un attivatore dell’AMPK permeabile al cervello possa migliorare il CRR all’ipoglicemia”, hanno scritto.
Hanno poi scoperto che nei ratti sani l’R481 aumenta la difesa ormonale contro l’ipoglicemia, aumentando il rilascio di glucagone dal pancreas. I risultati hanno suggerito che il farmaco ha effettivamente attivato un collegamento cervello-pancreas per difendersi dall’ipoglicemia, ma senza modificare i livelli di zucchero nel sangue a digiuno. Gli autori hanno concluso: “Questi dati dimostrano che la somministrazione periferica dell’attivatore AMPK “metformina” permeabile al cervello R481 aumenta la glicemia mediante l’attivazione del sistema nervoso autonomo e amplifica la risposta del glucagone all’ipoglicemia nei ratti … Forniamo la prova del concetto che l’attivazione farmacologica dell’AMPK centrale può essere un obiettivo terapeutico adatto per amplificare la difesa contro l’ipoglicemia.
Dicono che per essere clinicamente utile, qualsiasi farmaco ipoglicemizzante dovrebbe essere assunto prima dello sviluppo imprevedibile dell’ipoglicemia. “Un farmaco con un profilo farmacodinamico/farmacocinetico ottimizzato che consenta il dosaggio, ad esempio, prima di coricarsi, potrebbe essere assunto per prevenire lo sviluppo di ipoglicemia notturna”, hanno affermato. Sarà anche interessante scoprire se tali farmaci che attivano l’AMPK centrale potrebbero essere usati per trattare l’ipoglicemia grave e promuovere un rapido recupero dei livelli di glucosio nel sangue.
La prima autrice Ana Cruz, PhD, presso l’Università di Exeter, ha commentato: “Il nostro lavoro evidenzia l’importanza di una migliore comprensione della comunicazione cervello-pancreas per potenziare le difese dell’organismo contro l’ipoglicemia. Vedo l’impatto emotivo e fisico quotidiano che l’ipoglicemia può avere e credo che questi risultati ci abbiano avvicinato di un passo alla ricerca di bersagli all’interno di questa rete cervello-pancreas per attenuare l’impatto dell’ipoglicemia”.
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Lucy Chambers, PhD, capo delle comunicazioni di ricerca presso Diabetes UK, che ha sostenuto lo studio, ha dichiarato: “Questa ricerca in fase iniziale, finanziata da Diabetes UK ha scoperto importanti collegamenti tra il cervello e il pancreas, che potrebbero in futuro portare a nuovi trattamenti. per aiutare le persone con diabete a evitare l’ipo, o ripristinare la loro capacità di riconoscere i segni di ipoglicemia. L’ipossia e l’inconsapevolezza dell’ipo possono essere pericolose e debilitanti e possono avere un enorme impatto sulla vita quotidiana delle persone che convivono con tutti i tipi di diabete. Nuovi trattamenti per il trattamento dell’ipo, o l’inconsapevolezza dell’ipo, renderebbero la convivenza con il diabete molto più semplice, riducendo le ansie e proteggendo in modo cruciale le persone dalle gravi conseguenze che l’ipo può avere”.
Conor McKeever, responsabile delle comunicazioni di ricerca presso l’ente benefico per il diabete di tipo 1 JDRF, ha inoltre commentato: “L’ipoglicemia è una delle cose che le persone con il tipo 1 riferiscono di aver più paura della loro condizione, quindi un trattamento per prevenire l’ipo farebbe molto per alleviare alcuni dei fardello che deriva dal vivere con il tipo 1. Potrebbe anche aiutare a ridurre la preoccupazione provata dai membri della famiglia, che ci dicono che perdono regolarmente il sonno per paura che la persona amata abbia un’ipo durante la notte. Siamo orgogliosi di aver finanziato questa ricerca e siamo ansiosi di vedere come si sviluppa sulla strada verso un nuovo trattamento per le 400.000 persone che vivono con il tipo 1 nel Regno Unito”
