Per il suo lavoro che dimostra che il ripristino dei segnali batterici perduti nell’intestino può stimolare lo sviluppo di cellule produttrici di insulina, proteggendo potenzialmente dalla distruzione autoimmune associata al diabete di tipo 1 (T1D), la dott.ssa Jennifer Hampton Hill è la vincitrice del NOSTER & Science Microbiome di quest’anno Premio.
“Quando abbiamo iniziato questo lavoro, non si sapeva praticamente nulla del ruolo del microbiota nel diabete di tipo 1”, ha affermato Hill. Sebbene fosse stato stabilito che gli individui con T1D hanno ridotto la diversità del microbiota, suggerendo che avevano perso o non erano mai stati colonizzati da batteri specifici che svolgevano importanti ruoli di protezione dalle malattie, il suo lavoro fa un passo avanti, mostrando una particolare proteina batterica trovata nei roditori e i microbi intestinali umani possono aiutare a ripristinare la produzione di insulina.
“Se possiamo continuare a saperne di più sui meccanismi che guidano gli effetti specifici del microbiota”, ha detto, “penso che possiamo … si spera che possiamo usare questa conoscenza per curare molte malattie autoimmuni”.
Il NOSTER & Science Microbiome Prize assegnato a Hill per il suo lavoro incentrato sul diabete mira a premiare la ricerca innovativa di giovani ricercatori che lavorano sugli attributi funzionali del microbiota di qualsiasi organismo che ha il potenziale per contribuire alla nostra comprensione della salute e delle malattie umane o veterinarie, o per guidare gli interventi terapeutici.
“Le candidature per il NOSTER/ Science Prize 2022 sono state eccezionali”, ha affermato Caroline Ash, senior editor di Science . “È un grande privilegio poter dare un’occhiata alla ricerca affascinante, sofisticata e importante che l’odierna generazione di scienziati sta contribuendo a comprendere le interazioni del microbiota con i loro ospiti”.
Cento anni fa, Frederick Banting e Charles Best hanno trasformato la prognosi del diabete di tipo 1 attraverso la scoperta dell’ormone insulina. Ma mentre gli scienziati hanno fatto grandi progressi nella comprensione del diabete, ora noto per essere una malattia autoimmune caratterizzata dalla distruzione delle cellule beta del pancreas che producono insulina, non esiste una cura.
Gli approcci terapeutici per il T1D si concentrano sul ripristino dell’insulina endogena o sul trattamento dell’autoimmunità. Sebbene ci siano stati notevoli progressi relativi al primo approccio – il ripristino dell’insulina – il campo non ha ancora avuto molta fortuna nello stimolare il rinnovamento endogeno dell’insulina. Uno dei motivi è l’incoerenza nella fisiologia delle cellule beta tra roditori e umani.
“Sebbene topi e ratti abbiano molte somiglianze con noi, ci sono anche differenze importanti”, ha detto Hill. “Queste differenze spesso diventano evidenti quando i ricercatori testano se una scoperta emozionante da un’isoletta di topi si traduce in un’isoletta umana”.
Hill ha spiegato che molti nel campo hanno scoperto che le cellule beta umane sono ripetutamente recalcitranti ai segnali che stimolano in modo robusto le cellule dei roditori. Ma lei e colleghi hanno identificato un percorso per ripristinare l’insulina che stimola le cellule dei roditori e mantiene la promessa per le cellule beta umane.
Hill e colleghi avevano ipotizzato che, poiché gli animali si sono evoluti in un mondo microbico, è plausibile che abbiano utilizzato segnali microbici per raccogliere informazioni sull’ambiente, come la disponibilità di nutrienti locali, e impostare il loro metabolismo in modo che corrisponda. Hanno deciso di indagare se gli animali regolano il numero di cellule che producono insulina incorporando le informazioni dai loro microbiomi residenti.
Per testare questa idea, Hill e il suo team hanno utilizzato il modello di pesce zebra per studiare lo sviluppo di cellule beta pancreatiche con o senza il microbiota. Confrontando le larve cresciute in ambienti senza microbi con le loro controparti portatrici di microbi allevate in modo convenzionale, hanno scoperto che le ultime larve avevano un numero significativamente maggiore di cellule beta rispetto a quelle prive di microbi.
“Abbiamo sistematicamente aggiunto di nuovo i singoli batteri intestinali di pesce zebra e i loro prodotti secreti fino a quando non abbiamo identificato una singola proteina sufficiente per ripristinare la massa delle cellule beta GF”, ha affermato Hill. Lei e i suoi compagni di squadra hanno chiamato questa proteina fattore di espansione delle cellule beta precedentemente sconosciuto A (BefA).
Per verificare se BefA ha suscitato risposte simili nelle specie di mammiferi, hanno analizzato lo sviluppo delle cellule beta in modelli murini privi di microbi. L’aggiunta di BefA purificata è stata sufficiente per aumentare la massa cellulare beta in via di sviluppo in questi animali, hanno dimostrato.
“Poiché la nostra scoperta di BefA è altamente conservata [attraverso i vertebrati]”, ha affermato Hill, “siamo ottimisti sul potenziale della nostra scoperta per superare gli ostacoli traslazionali [esistenti]”.
Perché BefA si sia evoluto come prodotto microbico rimane una domanda, ha osservato.
“Sappiamo che BefA può legarsi e distruggere le membrane cellulari, che è un segno distintivo di una proteina antimicrobica (AMP), e i batteri tendono a utilizzare gli AMP come minuscole armi contro altri microbi… Ma ancora non comprendiamo appieno i vantaggi che La produzione BefA fornisce nel contesto di una complessa comunità microbica”, ha affermato Hill. “Queste sono domande importanti su cui riflettere perché se riusciamo a comprendere le circostanze che portano i batteri a produrre BefA, potremmo essere in grado di utilizzare tale conoscenza per aumentare la produzione naturale di BefA negli ospiti più suscettibili alle malattie”.
Conoscere il meccanismo di BefA per l’impatto sulle cellule beta potrebbe aprire la strada ai ricercatori che ripristinano o aumentano la produzione di cellule beta, ha affermato Hill, anche se ha notato che il suo lavoro si è concentrato sullo sviluppo di cellule e ci sono importanti differenze tra le cellule beta dei bambini rispetto agli adulti maturi .
“Stiamo attualmente lavorando su esperimenti per valutare gli effetti di BefA più avanti nella vita e sulle cellule beta mature”, ha affermato Hill. “Se BefA può promuovere il turnover o la rigenerazione delle cellule beta adulte mature, sarebbe promettente come potenziale terapia sostitutiva delle cellule beta”.
L’ipotesi dell’igiene che viene spesso discussa oggi postula che alcune malattie che vediamo più frequentemente, come il T1D, siano il risultato di pratiche sociali mutevoli che hanno ridotto l’esposizione microbica e diminuita la diversità del microbioma. Hill e il suo team suggeriscono nel loro saggio che il rafforzamento di queste attività microbiche nei bambini portatori di alleli di rischio per il T1D potrebbe essere una strategia per prevenire o ritardare la malattia.
Hill è stato inizialmente attratto dalla ricerca sulla microbiologia attraverso un’interessante professoressa universitaria, Patty Siering, alla Humboldt State University in California. “Lavorare nel suo laboratorio mi ha davvero rivelato quanto potenziale sia nascosto nello spazio inesplorato dei genomi batterici”.
Dopo la laurea, Hill ha completato una borsa di studio presso l’Università della California a San Francisco nel laboratorio di Didier Stainier lavorando sulla rigenerazione delle cellule beta del pesce zebra, creando il percorso di ricerca unico che l’avrebbe portata alla sua ricerca premiata.
“[Quando] ho iniziato la mia tesi nel laboratorio di Karen Guillemin in Oregon, che era un leader emergente nello studio degli effetti del microbiota durante lo sviluppo, è stato un po’ fortuito sposare le uniche precedenti esperienze di ricerca che avevo avuto in microbiologia e cellule beta sviluppo. E con nostra sorpresa, è stata un’idea con gambe vere! ha detto Hill.
Hill ha riflettuto sull’importanza di vincere questo premio nella sua area di ricerca. “C’è un lavoro straordinario e affascinante svolto in tutto il campo del microbioma”, ha detto, “ed essere selezionati da esso è un grande onore. Sono entusiasta di essere riconosciuto, soprattutto come giovane scienziato che cerca di stabilire la mia nicchia. Il mio lavoro è stato supportato da mentori e colleghi straordinari, e senza di loro non sarebbe certamente possibile. Sono incredibilmente grato. È un momento molto emozionante per studiare il microbiota e questo premio aiuta ad attirare l’attenzione sull’innovazione che questo campo ha da offrire”.
“Il controllo del microbioma dovrebbe contribuire alla prevenzione e al trattamento di molte malattie croniche”, ha affermato Kohey Kitao, CEO di Noster Inc. “Spero davvero che il premio motiverà i giovani scienziati a proseguire con passione la loro ricerca per sviluppare terapie basate sul microbioma farmaci a beneficio della salute umana e i bambini del mondo che saranno gli architetti del futuro della nostra Terra saranno ispirati dalle meraviglie della scoperta scientifica”.
Finalisti
Apollo Stacy è finalista per il suo saggio “Il metabolita derivato dall’ospite allena il microbiota a sviluppare la resistenza alla colonizzazione”, che si è concentrato sull’analisi del microbiota intestinale di topi precedentemente infetti, scoprendo che l’infezione transitoria può aumentare la resistenza alla colonizzazione e ha scoperto che il microbiota può essere ” addestrato” dai metaboliti dell’ospite indotti dall’infezione. Stacy ha conseguito la laurea presso la Washington University di St. Louis, ha conseguito il dottorato di ricerca presso l’Università del Texas ad Austin, ed è attualmente un borsista post-dottorato presso il National Institutes of Health, iniziando il suo laboratorio presso il Cleveland Clinic Lerner Research Institute nel 2022. La sua ricerca studia come i metaboliti derivati dall’ospite modellano l’equilibrio ecologico e quindi ospitano la suscettibilità alle malattie infiammatorie.
Irina Leonardi è finalista per il suo saggio “Mycobiota modulate immune and behavior”, che si è concentrato sulle comunità fungine come parte integrante del microbiota intestinale e ha lavorato per dimostrare che i funghi associati alla mucosa sono associati all’immunità protettiva dell’ospite. Leonardi ha conseguito la laurea presso l’ETH Zürich e un dottorato di ricerca presso l’Università di Zurigo. Ha svolto il suo lavoro post-dottorato presso Weill Cornell Medicine. La sua ricerca ha studiato i meccanismi cellulari di riconoscimento dei funghi nell’intestino e le conseguenze locali e sistemiche della colonizzazione dei funghi intestinali. Attualmente è Scientific Communications Lead presso Immunai a New York.
