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Intervista al dr. Michael Haller sulla ricerca clinica e trattamenti futuri per T1D

dr. Michael Haller

Il Dr. Michael Haller è un endocrinologo pediatrico presso l’Università della Florida, dove ricopre sia il ruolo di capo divisione che di professore, nonché investigatore dello studio PROTECT. Di recente ha parlato con Hellen Parson per il sito Il Mio Diabete della sua carriera in endocrinologia, dell’importanza della ricerca clinica e di alcune delle più interessanti ricerche sulla prevenzione del diabete di tipo 1 attualmente in corso. Buona lettura

AGD Ricerca: grazie per aver accettato questa conversazione con noi oggi, dottor Haller. Puoi dirci qualcosa su come hai iniziato in endocrinologia?

Dr. Mike Haller: Certo, grazie per avermi ospitato. Sono arrivato a scegliere di studiare e curare il diabete tramite mio nonno a cui è stato diagnosticato il diabete di tipo 1 da giovane.

Ho avuto la grande fortuna di lavorare con alcuni dei pionieri del diabete di tipo 1 crescendo a Gainesville, in Florida. Quando ero adolescente, Desmond Schatz, Mark Atkinson e Janet Silverstein mi hanno permesso di lavorare con loro. Sono andato alla Duke per la laurea e ho consolidato il mio desiderio di essere un medico e sono tornato qui [a Gainesville] per la scuola di medicina e ho continuato a frequentarla facendo specializzazione pediatrica e con una borsa di studio. Sono qui da allora facendo principalmente lavoro clinico e di ricerca con il Tipo 1.

So che molto del tuo lavoro è nella ricerca. Vedi ancora anche i pazienti?

Vedo sicuramente i pazienti – non lo farei in nessun altro modo. In effetti, spesso lotto con la divisione del tempo tra l’assistenza puramente clinica e il lavoro di ricerca, ma quasi tutto il mio lavoro è ciò che chiamiamo ricerca clinica traslazionale. Anche quando faccio ricerca è con i pazienti, trascorro circa il 15-20% del mio tempo facendo cure cliniche tradizionali, vedendo i pazienti nelle mie cliniche. Trascorro un altro 20% del mio tempo occupandomi di questioni amministrative come capo divisione e aiutando con alcuni programmi dipartimentali. Il resto del mio tempo viene speso in progetti di ricerca finanziati, quindi le sperimentazioni cliniche che sono attualmente finanziate tramite NIH (National Institutes of Health) o altre iniziative filantropiche.

Ci sono studi clinici su cui hai lavorato in passato che vorresti evidenziare?

In gran parte sono entrato in quello che faccio ora grazie alle mie esperienze di lavoro sul processo di prevenzione del diabete, che è stato davvero il primo sforzo nello spazio della prevenzione di tipo 1. Davamo insulina per via orale a bambini e adulti che avevano membri della famiglia con il tipo 1 che erano risultati a rischio a causa di autoanticorpi. Sfortunatamente, quel processo, come molti altri nello spazio della prevenzione, non è stato in grado di dimostrare la capacità di cambiare la storia naturale della malattia, ma è stato in gran parte responsabile della dimostrazione della fattibilità di fare studi di prevenzione. Per questo motivo, TrialNet è nato e finanziato dal NIH.

Attraverso TrialNet ho avuto il grande onore di essere coinvolto in quasi tutti gli altri studi sull’immunoterapia finanziati attraverso quella rete, dalla metà alla fine degli anni ’90. Abbiamo studiato Rituximab, che ha dimostrato la capacità di prevenire o preservare la funzione delle cellule beta. Abbiamo fatto una prova con ATG (globulina antitimocitaria) a basso dosaggio che ha dimostrato la capacità di preservare la funzione delle cellule beta.

Dico sempre ai pazienti che non ci stiamo più battendo come negli anni ’80 e ’90 in termini di immunoterapie… e di certo non stiamo nemmeno colpendo i fuoricampo. Stiamo appena iniziando a salire sulla base. Ma è eccitante che ora siamo in gioco.

Puoi parlarmi un po’ del processo di sperimentazione clinica? Quali sono alcuni degli ostacoli e alcune delle cose che hai visto funzionare bene?

In gran parte si tratta solo di reclutare, spiegare alle famiglie perché dovrebbero essere coinvolte e cosa significa essere coinvolti in uno studio. Questa è davvero la parte più difficile. Per molto tempo abbiamo condotto questi studi e le persone stavano assumendo farmaci o placebo e non ne vedevano alcun particolare beneficio. Fortunatamente, ora possiamo indicare una serie di esempi in cui essere nello studio è stato effettivamente significativo per i pazienti che hanno ricevuto il farmaco. E per la più ampia popolazione di persone che vivono con il Tipo 1, siamo in grado di dare loro la speranza che ci siano cose in arrivo.

Il mio stile è solo quello di essere il più trasparente possibile su ciò che vuol dire essere coinvolto in un particolare studio, quali sono i rischi e i benefici e quale penso possa essere la probabilità che una particolare terapia sia vantaggiosa per il paziente. Trovo sempre molto interessante poter presentare la stessa prova a 2 o 3 famiglie diverse e ottenere da loro 3 o 4 volte più risposte in merito, che sia una buona idea o meno per loro.

Cosa puoi dirmi di Teplizumab?

La prova di prevenzione con Teplizumab è stata condotta tramite TrialNet e ha arruolato persone che avevano un rischio molto elevato di progredire e avevano bisogno di insulina, ma che non avevano ancora bisogno di insulina quando sono state arruolate. Hanno ricevuto medicine o placebo, e poi abbiamo dovuto seguirli.

La sfida con i test è che non ottieni un endpoint definitivo. Una volta che hai arruolato tutti, devi aspettare che un numero sufficiente di pazienti sviluppi il diabete o no, per avere un potere statistico per dire che la terapia ha funzionato o no. Ecco perché ci sono voluti quasi nove anni per ottenere il risultato finale di quel processo. Fortunatamente, in questo caso, ciò che abbiamo visto sono stati i pazienti che hanno ricevuto Teplizumab, con un ritardo medio di circa 2-3 anni nella progressione verso il diabete di tipo 1.

Il prossimo passo è determinare dove possiamo andare con i farmaci. La società sta lavorando per vedere se riescono a farlo accelerare e approvare e possibilmente sul mercato non appena l’estate. Sarà davvero un cambio di paradigma per il campo perché allora puoi iniziare a parlare di avere un immunoterapico approvato dalla FDA per il trattamento di tipo 1. Si potrebbe sostenere che questa è la prima terapia significativamente diversa per il diabete di tipo 1 dalla scoperta dell’insulina. Tutto il resto è solo gestione in realtà.

Per saperne di più sulla ricerca clinica in corso su Teplizumab, CLICCA QUI .

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Insulina: il suo futuro è intelligente?

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Sembra proprio di sì, almeno a giudicare dalle mosse delle due regine del settore: Novo Nordisk e Lilly.

La prima, Novo Nordisk, l’anno scorso aveva annunciato che ricercatori dell’Università di Copenaghen e l’azienda biotecnologica Gubra avevano sviluppato una nuova molecola di insulina che renderà la regolazione della glicemia più facile e più sicura per le persone con diabete di tipo 1.

I ricercatori dell’Università di Copenaghen e l’azienda biotecnologica Gubra hanno sviluppato una nuova molecola di insulina che, in futuro, garantirà ai diabetici la giusta quantità di insulina.

Ora anche l’altra multinazionale, la Lilly ha aperto una nuova frontiera per il diabete, entrando pure nel capitolo “l’insulina “intelligente”

“L’insulina sensibile al glucosio è la prossima frontiera e ha il potenziale per rivoluzionare il trattamento e la qualità con diabete migliorando sia l’efficacia terapeutica che la sicurezza della terapia dell’insulina”, ha affermato Ruth Gimeno, vicepresidente, ricerca sul diabete e cliniche presso Lilly. “Il programma di insulina sensibile al glucosio di Protomer, basato sulla sua piattaforma proprietaria di ingegneria molecolare dei sensori proteici (Meps), sta mostrando notevoli promesse e Lilly è entusiasta di migliorare la nostra pipeline per il diabete con la tecnologia innovativa dell’azienda” .

E per fare tutto questo Lilly hai investito un miliardo di dollari per acquisire la Protomer. Non sono brustolini.

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Florida: 69,9 milioni di dollari per continuare la ricerca sul diabete di tipo 1

Lo studio Environmental Determinants of Diabetes in the Young è condotto da Jeffrey Krischer della USF Health, che ha costruito un hub epidemiologico mondiale per la ricerca sul diabete autoimmune presso l’Università della Florida del sud

TAMPA, Florida (13 luglio 2021) — Il National Institutes of Health (NIH) ha assegnato alla University of South Florida fondi previsti per un totale di 69,9 milioni di dollari nei prossimi quattro anni per continuare il follow-up dei partecipanti allo studio in The Environmental Determinants of Consorzio Diabetes in The Young (TEDDY). TEDDY è il più grande studio prospettico multicentrico su bambini piccoli con suscettibilità genetica adiabete di tipo 1 (T1D).

La nuova sovvenzione del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases del NIH supporterà anche un secondo studio caso-controllo, basato su precedenti analisi TEDDY che esaminano come fattori genetici ed esposizioni ambientali come agenti infettivi, dieta e stress psicosociale influenzano lo sviluppo del T1D in bambini ad alto rischio. Il progetto esteso incorporerà biomarcatori virali per aiutare a spiegare come i virus possono innescare o contribuire al processo della malattia.

Jeffrey Krischer, PhD, direttore dell’Health Informatics Institute presso l’USF Health Morsani College of Medicine, è il ricercatore principale di TEDDY

Jeffrey Krischer, PhD, direttore dell’Health Informatics Institute presso l’USF Health Morsani College of Medicine, è il ricercatore principale di TEDDY. Ha supervisionato il centro di coordinamento dei dati supportato dall’NIH per questo consorzio sin dal suo inizio nel 2004. L’Istituto di informatica sanitaria utilizza tecnologie avanzate come proteomica, epigenetica, analisi dell’espressione genica e metabolomica per TEDDY e altre iniziative NIH. Sotto la guida del Dr. Krischer, l’USF ha costruito un centro riconosciuto a livello internazionale per la ricerca epidemiologica nel T1D.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario dell’organismo attacca le cellule β pancreatiche che producono insulina, un processo che si verifica nell’arco di mesi o molti anni. La presenza di autoanticorpi (proteine ​​immunitarie) nel sangue circolante indica che il corpo ha iniziato a colpire i propri tessuti o organi.

I ricercatori TEDDY di sei centri clinici negli Stati Uniti e in Europa hanno seguito 8.500 bambini dalla nascita fino all’età di 15 anni, con l’obiettivo di identificare i fattori ambientali che influenzano la distruzione autoimmune delle cellule β. L’autoimmunità delle cellule beta alla fine porta all’insorgenza del diabete di tipo 1, che richiede iniezioni di insulina per tutta la vita per trattare i sintomi.

“Il nostro gruppo di studio TEDDY ha fatto grandi passi avanti nella comprensione dei diversi percorsi biologici attraverso i quali un bambino può sviluppare l’autoimmunità correlata al diabete”, ha affermato il dott. Krischer. “Siamo grati ai tanti pazienti e alle famiglie che collaborano ai nostri studi. La loro determinazione ci ispira ad accelerare i nostri sforzi per individuare i meccanismi del diabete di tipo 1, con l’obiettivo di prevenire, ritardare o invertire questa condizione che altera la vita”.

Le cause esatte di TD1 sono sconosciute. Ma TEDDY ha fattori di rischio combinati più chiaramente definiti che possono aiutare a prevedere l’autoimmunità delle cellule β e l’insorgenza del diabete di tipo 1, compresi i tassi di progressione della malattia e le fasi distinte dello sviluppo del diabete di tipo 1.

“Dott. Krischer e il suo team hanno fornito preziose informazioni sull’interazione tra fattori genetici e ambientali alla base del complesso processo patologico del diabete autoimmune”, ha affermato Charles J. Lockwood, MD, vicepresidente senior di USF Health e preside del Morsani College of Medicine. “Il loro lavoro, alimentato da una piattaforma di ricerca che supporta il calcolo ad alte prestazioni e i big data, è rigoroso e di fondamentale importanza per trovare nuovi trattamenti e approcci preventivi”.

Le scoperte chiave delle indagini TEDDY negli ultimi anni includono:

– Stress materno durante la gravidanza e rischio genetico T1D del bambino: alcuni stress psicologici durante la gravidanza (eventi della vita interpersonale e legati al lavoro) sono correlati in modo differenziale agli autoanticorpi di prima comparsa -autoanticorpi insulina (IAA) rispetto agli autoanticorpi decarbossilasi dell’acido glutammico (GADA). L’eccesso di rischio di T1D spesso dipende da interazioni specifiche tra lo stress ambientale della madre ei geni del bambino.

– Diffusione distinta di autoanticorpi e progressione verso la malattia: informazioni dettagliate sull’ordine, i tempi e il tipo di autoanticorpi che compaiono dopo il primo autoanticorpi possono migliorare significativamente la previsione di quali bambini hanno maggiori probabilità di passare dall’autoimmunità iniziale al T1D sintomatico più rapidamente.

– Una possibile causa infettiva del diabete: nei bambini piccoli ad aumentato rischio genetico di T1D, l’infezione prolungata da enterovirus gioca un ruolo nello sviluppo dell’autoimmunità che precede la diagnosi di T1D. Questo lavoro è stato recentemente evidenziato

– Microbiota intestinale umano nel T1D ad esordio precoce: per la prima volta, TEDDY ha caratterizzato ampiamente il microbioma intestinale in via di sviluppo (raccolta di batteri, virus e altri microrganismi che abitano il tratto gastrointestinale) in relazione al T1D. Il lavoro ha gettato le basi per identificare i microbi intestinali che possono prevedere, proteggere. o causare rischio di diabete di tipo 1 o progressione della malattia.

– Le interazioni gene-ambiente modificano il rischio di autoimmunità correlata al diabete: nei bambini TEDDY fino all’età di 6 anni, i cambiamenti immunologici correlati al T1D erano chiaramente dipendenti dalle interazioni dei fattori genetici e dalle esposizioni ambientali che danno origine a IAA o GADA come la prima apparizione autoanticorpi.

– Collegamento di probiotici supplementari precoci con autoimmunità T1D: l’assunzione precoce di probiotici, potenzialmente utili per mantenere l’equilibrio dei microbi intestinali, può ridurre il rischio di autoimmunità nei bambini a più alto rischio genetico per T1D. Sono necessari ulteriori studi prima che l’integrazione di probiotici possa essere raccomandata.

La nuova sovvenzione è finanziata dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases del NIH con il numero di aggiudicazione U01DK128847.

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La missione di USF Health è immaginare e realizzare il futuro della salute. È la partnership dell’USF Health Morsani College of Medicine, del College of Nursing, del College of Public Health, del Taneja College of Pharmacy, della School of Physical Therapy and Rehabilitation Sciences, dei programmi di laurea e post dottorato in scienze biomediche e dei gruppo di medici multispecialisti. La University of South Florida è un’università di ricerca globale ad alto impatto dedicata al successo degli studenti. Negli ultimi 10 anni, nessun’altra università pubblica nel paese è cresciuta più velocemente nelle classifiche universitarie nazionali di US News & World Report rispetto alla USF. Per ulteriori informazioni, visitare health.usf.edu

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Esclusivo: gli scienziati sviluppano un test della glicemia indolore per i diabetici

Il professore di fisica Paul Dastoor mostra una striscia reattiva non invasiva stampabile per la saliva per diabetici presso l’Università di Newcastle, New South Wales, Australia [Per gentile concessione dell’Università di Newcastle via Reuters]

(Fonte: Al Jazeera) Scienziati australiani affermano di aver sviluppato un test della glicemia indolore per i diabetici, una striscia non invasiva che controlla i livelli di glucosio attraverso la saliva.

Per i diabetici, gestire i livelli di zucchero nel sangue in genere significa pungersi le dita più volte al giorno con una lancetta e quindi posizionare una goccia di sangue su una striscia reattiva. Comprensibilmente, alcuni malati di diabete evitano il processo doloroso riducendo al minimo i loro test.

Tuttavia, questo ultimo test funziona incorporando un enzima che rileva il glucosio in un transistor che può quindi trasmettere la presenza di glucosio, secondo Paul Dastoor, professore di fisica all’Università di Newcastle in Australia, che ha guidato il team che lo ha creato.

Ha detto che i test creano la prospettiva di test del glucosio indolori e a basso costo che dovrebbero portare a risultati molto migliori per i malati di diabete.

“La tua saliva contiene glucosio e quella concentrazione di glucosio segue la glicemia. Ma è una concentrazione circa 100 volte inferiore, il che significa che abbiamo dovuto sviluppare un test a basso costo, facile da produrre, ma con una sensibilità circa 100 volte superiore rispetto al test del sangue standard per il glucosio”, ha detto Dastoor ad Al Jazeera.

Poiché i materiali elettronici nel transistor sono inchiostri, il test può essere effettuato tramite stampa a basso costo.

“I materiali con cui lavoriamo sono notevoli, sono inchiostri elettronici che possono fungere da materiale elettronico, ma la differenza è che possiamo stamparli su larga scala utilizzando una stampante reel-to-reel, la stessa che usi per fare i giornali “, ha detto Dastoor.

Il progetto ha ottenuto un finanziamento di 6,3 milioni di dollari australiani (4,7 milioni di dollari) dal governo australiano per creare una struttura per la produzione dei kit di test in caso di superamento degli studi clinici.

Dastoor afferma che la tecnologia potrebbe anche essere trasferita ai test COVID-19 e ai test su allergeni, ormoni e cancro.

L’università sta già lavorando con l’Università di Harvard su un test per COVID-19 utilizzando la stessa tecnologia.

Eventi

Un momento importante per il diabete tipo 1 e per la salute di tutti: il centenario dell’insulina

Prima di tutto occorre presentare il logo ufficiale del Comitato Organizzatore per il Centenario dell’Insulina che accompagnerà tutte le iniziative in calendario a cominciare dal 2021 e sino tutto il 2023. Il Comitato Organizzatore è costituito da AGD Ricerca AGD Bologna Il Mio Diabete.

Il centenario della scoperta dell’insulina, da parte dei due scienziati canadesi Banting e Best, rappresenta non solo una tappa  per celebrare il centenario, una tappa fondamentale per il diabete tipo 1, ma per esplorare a tutto tondo il lavoro, fin qui fatto da clinici e ricercatori nella cura del diabete e le prospettive prossime e venture in tale campo.

Avremo modo di riprendere più approfonditamente questo tema nel corso dei prossimi mesi e settimane. Stiamo lavorando con il Comitato Scientifico per il varo del programma del Simposio Scientifico (da remoto) che si svolgerà il prossimo 24 e 25 settembre, nonché per la data solenne di inaugurazione del parco bolognese dedicato agli scopritori dell’insulina: Banting, Best, McLeod, assieme agli altri appuntamenti che seguiranno in questo anno.

A presto.

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Le cellule CAR-T a 5 moduli si dimostrano promettenti per mirare alle cellule T patogene e prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 1

Un’isola pancreatica protetta dall’autoimmunità mediante trattamento con cellule T CAR di 5 moduli.

(Serwold / Kuhns 2020)

Secondo una nuova ricerca pubblicata su PNAS, le cellule T con un recettore per antigene chimerico (CAR) progettato in modo biomimetico possono mirare ed eliminare specificamente le popolazioni di cellule T patogene. In particolare, i ricercatori utilizzano l’approccio per dimostrare come si possa prevenire efficacemente lo sviluppo del diabete di tipo 1 nei topi indotto da tali cellule T patogene.

Oltre alle chiare implicazioni per la malattia, gli autori suggeriscono che con più impegno nella ricerca l’approccio è probabilmente rilevante per altre malattie autoimmuni, tra cui la sclerosi multipla e alcuni tumori, nonché la protezione dei tessuti trapiantati.

La ricerca, che è stata co-condotta da Thomas Serwold, PhD, del Joslin Diabetes Center e Michael S. Kuhns, PhD, dell’Università dell’Arizona College of Medicine di Tucson, è stata pubblicata online da Proceeding of National Academy of Sciences (PNAS).

Sebbene la terapia cellulare CAR-T sia in fase di sviluppo da tempo e abbia mostrato successo clinico con alcuni linfomi a cellule B, l’approccio ha sofferto di una serie di inconvenienti tra cui il dosaggio richiesto, la loro specificità e sensibilità.

Per affrontare tali problemi, il team ha testato un recettore dell’antigene chimerico a cinque moduli o 5MCAR per emulare le risposte delle cellule T che sono naturalmente guidate dai recettori dell’antigene a cinque moduli. L’obiettivo principale del progetto, che è stato progettato nel Kuhns Lab, era di reindirizzare le cellule T citotossiche con il 5MCAR per mirare ed eliminare le cellule T patogene nell’impostazione iniziale del diabete di tipo 1.

Nella loro valutazione delle cellule T 5MCAR, gli autori descrivono in dettaglio il loro disegno e la caratterizzazione iniziale in vitro, riferendo che il sistema può reindirizzare le cellule T citotossiche per uccidere specificamente i bersagli delle cellule T CD4 + nelle colture cellulari.

Dopo aver stabilito la loro funzionalità di base, hanno scoperto che le cellule T 5MCAR potrebbero essere dirette ad uccidere una specifica cellula T CD4 + patogena nota per mediare la distruzione delle cellule beta pancreatiche in un modello murino di diabete.

Passando agli studi in vivo con il modello murino, gli autori hanno quindi stabilito che le cellule T 5MCAR potevano trovare ed eliminare rapidamente i bersagli delle cellule T CD4 + e prevenire lo sviluppo del diabete nei topi che hanno ricevuto sia il trattamento con cellule CAR-T che il CD4 + T patogeno cellule. Al contrario, tutti i topi non trattati o di controllo hanno sviluppato il diabete.

Ulteriori indagini hanno rivelato l’entità del danno pancreatico nei topi di controllo e non trattati rispetto ai topi trattati. Esperimenti a più lungo termine hanno ulteriormente stabilito che le cellule T 5MCAR potrebbero innestarsi fino a un anno dopo la somministrazione, sollevando qualche speranza per una protezione a lungo termine.

Discutendo i risultati, gli autori approfondiscono il pensiero alla base del design delle cellule CAR-T biomimetiche, le loro potenziali applicazioni di ricerca (in particolare in relazione allo studio delle risposte immunitarie) e il loro potenziale in applicazioni terapeutiche in malattie mediate da cellule T patogene . Per il diabete di tipo 1, gli autori sottolineano che esiste una finestra di opportunità per la prevenzione quando è noto che un individuo a rischio ha due o più autoanticorpi correlati al diabete.

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Il trapianto fecale arresta il declino delle cellule beta nel T1D di nuova diagnosi

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NEW YORK (Reuters Health) – Il trapianto di microbiota fecale (FMT) arresta il declino funzionale delle cellule beta delle isole negli adulti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza (T1D), mostra un nuovo studio controllato randomizzato.

“Le malattie autoimmuni potrebbero essere alimentate da una composizione alterata del microbiota intestinale (piccolo)”, ha detto a Reuters Health via e-mail il dott. Max Niewdorp dei Centri medici dell’Università di Amsterdam, nei Paesi Bassi. “La composizione della dieta e del microbiota intestinale potrebbe essere importante nelle malattie endocrine autoimmuni, ma sono necessarie ulteriori ricerche”.

Ricorda: stare a guardare fa male al diabete e alla ricerca.

Studi sui topi suggeriscono che il T1D è associato a cambiamenti nel microbioma e che il sistema immunitario dell’intestino tenue può svolgere un ruolo, scrivono il dottor Niewdorp e il suo team su Gut.

Hanno studiato se FMT autologhe o FMT allogeniche da donatori sani avrebbero influenzato la funzione delle cellule beta in 20 pazienti con diabete diagnosticato meno di sei settimane prima. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere tre FMT da donatore o tre FMT autologhi per quattro mesi.

A 12 mesi, i livelli di peptide C stimolati hanno mostrato una maggiore conservazione della funzione delle cellule beta nel gruppo FMT autologo rispetto al gruppo FMT donatore.

C’era una relazione inversa tra la Prevotella dell’intestino tenue e la funzione residua delle cellule beta. La conservazione della funzione delle cellule beta aveva una correlazione lineare con i livelli dei metaboliti plasmatici 1-arachidonoil-GPC e 1-miristoil-2-arachidonoil-GPC.

Diversi fattori di base hanno predetto se un paziente avrebbe preservato la funzione delle cellule beta con FMT, inclusi i conteggi dei linfociti T CD4 + CXCR3 +, Desulfovibrio piger dell’intestino tenue e biopsie duodenali che mostrano l’espressione genica CCL22 e CCL5.

“Sembra esserci una corrispondenza specifica tra specifici ceppi di microbiota intestinale e tono autoimmunologico per alcuni pazienti DM1”, ha detto il dott. Nieuwdorp. I risultati suggeriscono anche, ha aggiunto, che “sulla base della composizione del microbiota al basale, potremmo essere in grado di rimpolpare in quali pazienti il ​​decorso del diabete di tipo 1 può essere alterato dal microbiota e in chi questo non può essere”.

Lui ei suoi colleghi stanno attualmente conducendo studi più ampi di FMT in pazienti con T1D e intendono indagare se il microbiota intestinale è associato all’autoimmunità nei pazienti con malattia di lunga durata.

Lo studio non ha avuto finanziamenti commerciali.

FONTE: https://bit.ly/3eNLmYH Gut, online il 30 ottobre 2020.

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La ricerca apre nuove strade per il trattamento del diabete

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Un team di ricercatori guidato da un professore di farmacologia dell’Università di Alberta ha  mappato la funzione e l’espressione genica  delle singole cellule produttrici di insulina all’interno del pancreas umano, aprendo nuovi percorsi di ricerca per la diagnosi e il trattamento del diabete.

“Negli ultimi anni c’è stata molta eccitazione per la comprensione di come le cellule beta pancreatiche producono insulina”, ha detto Patrick MacDonald, che è anche membro  dell’Alberta Diabetes Institute  e direttore di  IsletCore , il più grande deposito di tessuti isolani del mondo.

“Si scopre che non tutte le cellule che producono insulina sono le stesse”, ha detto MacDonald. “C’è molta variabilità nell’espressione genica e siamo stati in grado di dimostrare che questa variabilità si estende alla funzione di queste cellule”.

I ricercatori hanno esaminato 1.369 cellule beta prelevate da isole pancreatiche di 34 donatori umani, con e senza diabete. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a cellula singola e le misurazioni elettriche, hanno creato una mappa o un atlante dei percorsi genetici che guidano la secrezione di insulina.

Quindi hanno identificato quali geni possono causare disfunzioni nelle cellule di donatori con diabete di tipo 2 e hanno manipolato l’espressione genica per ripristinare la funzione delle cellule. MacDonald ha avvertito che il lavoro del suo laboratorio non è un trattamento pronto per l’uso nei pazienti, ma piuttosto una “test concettuale” per convalidare il perseguimento di ulteriori ricerche per comprendere le differenze molecolari che sono state mappate.

Ad esempio, l’approccio aiuterà a comprendere come la genetica del paziente contribuisca al rischio di sviluppare il diabete di tipo 2. Le mappe genetiche delle cellule beta che MacDonald e il suo gruppo stanno generando possono anche contenere indizi sul motivo per cui alcune cellule produttrici di insulina sopravvivono all’attacco autoimmune che causa il diabete di tipo 1.

“Gli scienziati hanno identificato centinaia di diversi segnali genetici per il diabete, molti dei quali agiscono sulle cellule beta, ma c’è ancora molto che dobbiamo imparare”, ha detto MacDonald.

“Questo atlante è una risorsa che contiene molti dati che possono essere estratti per cercare di trovare bersagli farmacologici, nuovi marker di malattia e approfondimenti su come si sviluppa il diabete”.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che il diabete colpisca 422 milioni di persone in tutto il mondo e sia responsabile di 1,6 milioni di morti ogni anno. Sono passati quasi 100 anni da quando il primo paziente diabetico ricevette il trattamento salvavita di un’iniezione di insulina, grazie in parte a James Collip dell’Università di Alberta, che era in un anno sabbatico di ricerca all’Università di Toronto nel 1921 quando purificò il prima dose.

20 anni fa, la cura del diabete ha fatto un altro gigantesco balzo in avanti quando il  protocollo di Edmonton per i trapianti di cellule insulari è  stato sviluppato da un team di U of A e adottato in tutto il mondo.

L’U of A ospita anche IsletCore, un repository di tessuti isolani umani leader a livello mondiale, fondato da MacDonald per completare il lavoro di trapianto di cellule insulari cliniche. I pancreas donati che non vengono utilizzati per il trapianto clinico in Canada vengono inviati a IsletCore – se i donatori e le loro famiglie hanno dato il consenso alla ricerca – ed elaborati per lo studio.

Le cellule delle isole vengono inviate a 120 centri di ricerca sul diabete in tutto il mondo ei risultati vengono quindi rispediti per contribuire a un  archivio di ricerca in crescita , che MacDonald spera contribuirà alla comprensione e al trattamento del diabete.

“È un programma di fenotipizzazione profonda, in cui stiamo cercando di capire come la funzione delle isole varia nella popolazione umana a seconda dell’età, del sesso, dell’indice di massa corporea, della genetica e così via”, ha spiegato MacDonald. “Vogliamo rendere disponibili quante più informazioni possibili a un gruppo di ricercatori più ampio possibile”.

Patrick MacDonald

Ringraziamo il professor Patrick MacDonald per aver inviato e condiviso questo importante contributo che alimenta la conoscenza sul percorso che porta alla cura del diabete tipo 1.

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Non esiste una cura per il diabete in questo momento

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Ma i nostri scienziati in tutto il mondo stanno spingendo i confini e adottando misure per costruire un futuro in cui il diabete non possa fare danni. Ecco alcuni dei modi in cui si sta cercando di raggiungere questo obiettivo sia per il tipo 1 che per il tipo 2.  

Diabete di tipo 1

Nel diabete di tipo 1 , le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas vengono distrutte dal sistema immunitario. Ciò significa che non puoi produrre l’insulina di cui hai bisogno per vivere. 

Fermare l’attacco immunitario

Per fermare il diabete di tipo 1 dobbiamo interrompere l’attacco del sistema immunitario alle cellule beta. E i nostri scienziati ci stanno lavorando. Mirano a sviluppare e testare trattamenti – chiamati immunoterapie – che prendono di mira il sistema immunitario per impedire che distrugga le cellule beta. 

Ciò significa che in futuro potremmo impedire alle persone di sviluppare il diabete di tipo 1. 

Nelle persone ad alto rischio di contrarre il diabete di tipo 1 , le immunoterapie testate negli studi sono state in grado di ritardare l’insorgenza della condizione per alcuni mesi. Gli scienziati stanno ora valutando se somministrare trattamenti precocemente, nei bambini più piccoli, potrebbe avere un migliore successo nel prevenire completamente il tipo 1. 

Le immunoterapie possono anche aiutare le persone con nuova diagnosi di diabete di tipo 1 . I ricercatori sperano di poter rallentare o fermare l’attacco immunitario per proteggere le cellule beta sopravvissute. E sembra che potrebbero essere in grado di farlo, almeno a breve termine. Trattamenti che sono stati testati finora possono preservare la quantità di insulina prodotta dalle persone e migliorare il controllo della glicemia. Ma gli effetti protettivi sembrano diminuire nel tempo. 

Si sta ora lavorando per cercare di combinare le immunoterapie per colpire diverse parti del sistema immunitario e avere un impatto maggiore. 
 
Scopri di più su come funzionano le immunoterapie e sulla nostra ricerca in questo settore.

Sostituzione delle cellule beta

Per le persone che già convivono con il diabete di tipo 1 , è probabile che una cura significhi una combinazione di diversi trattamenti.

Innanzitutto, dobbiamo sostituire le cellule beta che sono state distrutte dal sistema immunitario, in modo che le persone con diabete di tipo 1 possano produrre di nuovo abbastanza insulina da sole.  

Esistono già trapianti che utilizzano cellule prelevate da donatori. Ma smettono di funzionare nel tempo e c’è un numero limitato di pancreas donati disponibili. Quindi gli scienziati stanno cercando di creare una fornitura illimitata di cellule beta in laboratorio. 

Cellule prodotte in laboratorio sono già state impiantate negli animali e hanno dimostrato di trattare con successo il loro diabete di tipo 1 , ma non sappiamo quanto durino i benefici. 

Più recentemente, i ricercatori in Canada e negli Stati Uniti sono passati a testare i trapianti in persone con diabete di tipo 1 . Hanno dimostrato che i trapianti sono sicuri e in questo momento sono in corso studi per vedere se possono migliorare la quantità di insulina prodotta dalle persone con diabete di tipo 1 . Questo è un traguardo davvero entusiasmante, ma c’è ancora molta strada da fare prima che questo tipo di trattamento possa essere utilizzato per sostituire le iniezioni o le pompe di insulina. 
 
Ma come AGD Bologna stiamo finanziando la ricerca per arrivarci più velocemente. La dott.ssa Natasha Hill spera di produrre cellule beta completamente funzionanti dalle cellule staminali e quindi vedere se possono trattare con successo il diabete di tipo 1 nei topi.

Protezione delle cellule beta

Successivamente, dobbiamo proteggere le cellule beta appena trapiantate dall’essere distrutte dal sistema immunitario. Un modo per farlo può essere attraverso le immunoterapie, che mirano a riqualificare il sistema immunitario in modo che non attacchi il pancreas.

Un altro potenziale percorso è trapiantare le cellule beta in una barriera protettiva. Questo è chiamato incapsulamento delle cellule beta. Questa barriera consentirebbe alle cellule beta di rilevare i livelli di glucosio nel sangue e lasciare che importanti nutrienti di cui hanno bisogno per sopravvivere, ma impedirebbe alle cellule immunitarie canaglia di attaccare.

Diversi metodi di incapsulamento delle cellule beta sono stati testati su animali e hanno dimostrato di proteggere con successo le cellule fino a sei mesi. Una manciata di dispositivi di incapsulamento sono stati testati anche in studi con persone con diabete di tipo 1 , dimostrando che sono sicuri a breve termine. I ricercatori stanno ora iniziando a testare se possono proteggersi dalla distruzione immunitaria e aiutare a controllare i livelli di glucosio nel sangue. 

Questa è un’area davvero incoraggiante e in rapida crescita, ma ci sono ancora barriere da superare. Gli scienziati devono verificare se i dispositivi di protezione sono sicuri e vantaggiosi a lungo termine. E scopri come rendere questi trattamenti accessibili e meno costosi.

Diabete di tipo 2

Nel diabete di tipo 2 il corpo smette di rispondere all’insulina, le cellule beta smettono di funzionare correttamente e perdono la capacità di produrre insulina nel tempo. Ciò significa che non puoi produrre la giusta quantità di insulina di cui il tuo corpo ha bisogno. 

Remissione del diabete di tipo 2

Un’area di ricerca estremamente promettente nel diabete di tipo 2 sta ora dimostrando che la remissione è possibile. Remissione significa che le persone hanno livelli normali di glucosio nel sangue senza assumere farmaci per il diabete . 
 
I nostri scienziati stanno aprendo nuovi orizzonti nella comprensione di come mettere in remissione il diabete di tipo 2 . Un approccio che sta mostrando una promessa eccitante è la gestione del peso . 

Quando si parla di perdita di peso, le persone possono andare in remissione in modi diversi. Ma più di recente c’è stato un vero fermento sui risultati del nostro studio DiRECT , che sta testando una dieta ipocalorica insieme al supporto per la perdita di peso da parte di un professionista sanitario. Alla fine del primo anno, poco meno della metà delle persone che hanno preso parte al processo era in remissione.

Una cura può significare cose diverse per persone diverse. Mentre coloro che hanno messo in remissione il loro diabete di tipo 2 possono vederlo come una cura, è importante ricordare che la condizione potrebbe ripresentarsi. Per questo motivo, dovrai continuare a sottoporsi a controlli sanitari regolari. Inoltre, la remissione non sarà possibile per tutti coloro che hanno la condizione. 
 
È interessante notare che le prove costruite sulla remissione stanno cambiando il modo in cui pensiamo al diabete di tipo 2 . Grazie alla nostra ricerca, non è necessariamente una condizione permanente per tutti. 

Sostituzione delle cellule beta

Proprio come nel diabete di tipo 1 , la nostra ricerca per ingegnerizzare le cellule beta in laboratorio potrebbe portare a modi per sostituire le cellule che hanno smesso di funzionare nelle persone con diabete di tipo 2 . 

I ricercatori in Canada hanno recentemente dimostrato che una combinazione di trapianti di cellule staminali e farmaci per il diabete ha trattato con successo i topi con diabete di tipo 2 . E ci sono dei primi studi in corso con persone con diabete ditipo 1 . In caso di successo, questi potrebbero aprire la strada a terapie di sostituzione cellulare anche per il diabete di tipo 2 . 

Riavvio delle cellule beta

Gli scienziati stanno esplorando modi per mantenere sane le cellule beta, per fermare il progresso del diabete di tipo 2 .

Il nostro ricercatore, il professor David Hodson, sta cercando un modo per farlo. Sta utilizzando una tecnologia di imaging all’avanguardia per scoprire come le cellule beta lavorano insieme nel pancreas. Nei topi, ha scoperto che il pancreas riprende a funzionare correttamente quando un piccolo gruppo di cellule beta (chiamate hub) viene acceso. Ciò apre la possibilità di avviare questi hub per aiutare le persone a produrre la giusta quantità di insulina. 

Stiamo anche supportando il dottor Leclerc, che sta tentando di capire se una particolare molecola (chiamata sorcina) può proteggere le cellule beta dall’esaurirsi e mantenerle in salute. 
 
La ricerca per riavviare le cellule beta è agli inizi, ma è roba eccitante. Gli scienziati stanno lavorando in laboratorio per sviluppare conoscenze sulla biologia alla base del fallimento delle cellule beta nel diabete di tipo 2 e sviluppare nuovi modi per fermarlo. 

Ricerche come questa ci stanno aiutando a creare un mondo in cui il diabete non può fare del male.

Ma i nostri scienziati non hanno finito. Ed è solo con il tuo aiuto che possiamo portare avanti una ricerca rivoluzionaria. Vuoi donare oggi e aiutarci a condurre la lotta contro il diabete?

(Questo articolo è stato possibile realizzarlo grazie alla dottoressa Petra O’Sullivan del MIT di Boston)

Ricerca

Le cellule CAR-T a 5 moduli dirette alle cellule T patogene potranno prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 1?

Un’isola pancreatica protetta dall’autoimmunità mediante trattamento con cellule T CAR a 5 moduli.

(Serwold / Kuhns 2020)

BOSTON – ( 2 novembre 2020) – Secondo una nuova ricerca pubblicata su PNAS, le cellule T con un recettore dell’antigene chimerico (CAR) progettato in modo biomimetico possono mirare ed eliminare specificamente le popolazioni di cellule T patogene. In particolare, i ricercatori utilizzano l’approccio per dimostrare come il diabete di tipo 1 nei topi indotto da tali cellule T patogene possa essere efficacemente prevenuto dallo sviluppo in primo luogo.

Oltre alle chiare implicazioni per la malattia, gli autori suggeriscono che con più lavoro l’approccio è probabilmente rilevante per altre malattie autoimmuni, tra cui la sclerosi multipla e alcuni tumori, nonché la protezione dei tessuti trapiantati.

La ricerca, che è stata co-condotta da Thomas Serwold, PhD, del Joslin Diabetes Center e Michael S. Kuhns, PhD, dell’Università dell’Arizona College of Medicine di Tucson, è stato pubblicato online oggi da Proceeding of della National Academy of Sciences (PNAS).

Sebbene la terapia cellulare CAR-T sia in fase di sviluppo da tempo e abbia mostrato successo clinico con alcuni linfomi a cellule B, l’approccio ha sofferto di una serie di inconvenienti tra cui il dosaggio richiesto, la loro specificità e la loro sensibilità.

Per affrontare tali problemi, il team ha testato un recettore dell’antigene chimerico a cinque moduli o 5MCAR per emulare le risposte delle cellule T che sono naturalmente guidate dai recettori dell’antigene a cinque moduli. L’obiettivo principale del progetto, che è stato progettato nel Kuhns Lab, era di reindirizzare le cellule T citotossiche con il 5MCAR per mirare ed eliminare le cellule T patogene nell’impostazione iniziale del diabete di tipo 1.

Nella loro valutazione delle cellule T 5MCAR, gli autori descrivono in dettaglio il loro disegno e la caratterizzazione iniziale in vitro, riferendo che il sistema può reindirizzare le cellule T citotossiche per uccidere specificamente i bersagli delle cellule T CD4 + nelle colture cellulari.

Dopo aver stabilito la loro funzionalità di base, hanno scoperto che le cellule T 5MCAR potrebbero essere dirette ad uccidere una specifica cellula T CD4 + patogena nota per mediare la distruzione delle cellule beta pancreatiche in un modello murino di diabete.

Passando agli studi in vivo con il modello murino, gli autori hanno quindi stabilito che le cellule T 5MCAR potevano trovare ed eliminare rapidamente i bersagli delle cellule T CD4 + e prevenire lo sviluppo del diabete nei topi che hanno ricevuto sia il trattamento con cellule CAR-T che il CD4 + T patogeno cellule. Al contrario, tutti i topi non trattati o di controllo hanno sviluppato il diabete.

Ulteriori indagini hanno rivelato l’entità del danno pancreatico nei topi di controllo e non trattati rispetto ai topi trattati. Esperimenti a più lungo termine hanno ulteriormente stabilito che le cellule T 5MCAR potrebbero innestarsi fino a un anno dopo la somministrazione, sollevando qualche speranza per una protezione a lungo termine.

Discutendo i risultati, gli autori entrano in qualche dettaglio sul pensiero alla base del design delle cellule CAR-T biomimetiche, le loro potenziali applicazioni di ricerca (in particolare in relazione allo studio delle risposte immunitarie) e il loro potenziale in applicazioni terapeutiche in malattie mediate da cellule T patogene . Per il diabete di tipo 1, gli autori sottolineano che esiste una finestra di opportunità per la prevenzione quando è noto che un individuo a rischio ha due o più autoanticorpi correlati al diabete.

Commentando i risultati, il dott.Michael S. Kuhns ha affermato:

“La ricerca di base dei laboratori di tutto il mondo, compreso il nostro, ci ha aiutato a comprendere la complessa struttura e funzione delle macchine molecolari a cinque moduli che si sono evolute per guidare le risposte delle cellule T. Queste intuizioni ci hanno spinto a chiederci se potevamo progettare un CAR biomimetico a cinque moduli che rispecchi la forma e la funzione della controparte naturale. Riteniamo che questi risultati dimostrino che un approccio biomimetico è promettente in tal senso”.