Ricerca

Le cellule CAR-T a 5 moduli si dimostrano promettenti per mirare alle cellule T patogene e prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 1

Un’isola pancreatica protetta dall’autoimmunità mediante trattamento con cellule T CAR di 5 moduli.

(Serwold / Kuhns 2020)

Secondo una nuova ricerca pubblicata su PNAS, le cellule T con un recettore per antigene chimerico (CAR) progettato in modo biomimetico possono mirare ed eliminare specificamente le popolazioni di cellule T patogene. In particolare, i ricercatori utilizzano l’approccio per dimostrare come si possa prevenire efficacemente lo sviluppo del diabete di tipo 1 nei topi indotto da tali cellule T patogene.

Oltre alle chiare implicazioni per la malattia, gli autori suggeriscono che con più impegno nella ricerca l’approccio è probabilmente rilevante per altre malattie autoimmuni, tra cui la sclerosi multipla e alcuni tumori, nonché la protezione dei tessuti trapiantati.

La ricerca, che è stata co-condotta da Thomas Serwold, PhD, del Joslin Diabetes Center e Michael S. Kuhns, PhD, dell’Università dell’Arizona College of Medicine di Tucson, è stata pubblicata online da Proceeding of National Academy of Sciences (PNAS).

Sebbene la terapia cellulare CAR-T sia in fase di sviluppo da tempo e abbia mostrato successo clinico con alcuni linfomi a cellule B, l’approccio ha sofferto di una serie di inconvenienti tra cui il dosaggio richiesto, la loro specificità e sensibilità.

Per affrontare tali problemi, il team ha testato un recettore dell’antigene chimerico a cinque moduli o 5MCAR per emulare le risposte delle cellule T che sono naturalmente guidate dai recettori dell’antigene a cinque moduli. L’obiettivo principale del progetto, che è stato progettato nel Kuhns Lab, era di reindirizzare le cellule T citotossiche con il 5MCAR per mirare ed eliminare le cellule T patogene nell’impostazione iniziale del diabete di tipo 1.

Nella loro valutazione delle cellule T 5MCAR, gli autori descrivono in dettaglio il loro disegno e la caratterizzazione iniziale in vitro, riferendo che il sistema può reindirizzare le cellule T citotossiche per uccidere specificamente i bersagli delle cellule T CD4 + nelle colture cellulari.

Dopo aver stabilito la loro funzionalità di base, hanno scoperto che le cellule T 5MCAR potrebbero essere dirette ad uccidere una specifica cellula T CD4 + patogena nota per mediare la distruzione delle cellule beta pancreatiche in un modello murino di diabete.

Passando agli studi in vivo con il modello murino, gli autori hanno quindi stabilito che le cellule T 5MCAR potevano trovare ed eliminare rapidamente i bersagli delle cellule T CD4 + e prevenire lo sviluppo del diabete nei topi che hanno ricevuto sia il trattamento con cellule CAR-T che il CD4 + T patogeno cellule. Al contrario, tutti i topi non trattati o di controllo hanno sviluppato il diabete.

Ulteriori indagini hanno rivelato l’entità del danno pancreatico nei topi di controllo e non trattati rispetto ai topi trattati. Esperimenti a più lungo termine hanno ulteriormente stabilito che le cellule T 5MCAR potrebbero innestarsi fino a un anno dopo la somministrazione, sollevando qualche speranza per una protezione a lungo termine.

Discutendo i risultati, gli autori approfondiscono il pensiero alla base del design delle cellule CAR-T biomimetiche, le loro potenziali applicazioni di ricerca (in particolare in relazione allo studio delle risposte immunitarie) e il loro potenziale in applicazioni terapeutiche in malattie mediate da cellule T patogene . Per il diabete di tipo 1, gli autori sottolineano che esiste una finestra di opportunità per la prevenzione quando è noto che un individuo a rischio ha due o più autoanticorpi correlati al diabete.