Il dottor Sharad Purohit, assistente professore e Paul Tran, studente MD/PhD presso il Medical College of Georgia, esplorano le prove che il gene CCR2 può essere una causa della progressione del diabete di tipo 1.
Spesso diagnosticato durante l’infanzia, il diabete di tipo 1 (T1D) è un malattia autoimmune dove il pancreas non produce, o ne produce pochissima, insulina. Si stima che 537 milioni di adulti vivano con il diabete in tutto il mondo, con il diabete di tipo 1 che rappresenta il 10% dei casi.
Si pensa che sia causato da una reazione autoimmune che distrugge le cellule beta, le cellule che producono l’insulina, nel pancreas. La genetica può svolgere un ruolo nello sviluppo del T1D, anche se molte persone che hanno i geni che li rendono suscettibili allo sviluppo del T1D non sviluppano la malattia. I fattori scatenanti ambientali, come un virus, possono anche attivare lo sviluppo del T1D.
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Ora, c’è stato uno studio che ha identificato un nuovo gene pensato per contribuire alla progressione del T1D. È stato riferito che quando il recettore CCR2 e il suo ligando CCL-2 si uniscono, aumenta il rischio di sviluppare T1D. Health Europa ha parlato con gli autori dello studio, l’assistente professore dott. Sharad Purohit e lo studente MD/PhD, Paul Tran presso il Medical College of Georgia , su come questi risultati potrebbero potenzialmente ritardare la progressione della malattia.
Quanto si sapeva sulle cause del diabete di tipo 1 prima del vostro studio?
Sapevamo che la regione dell’antigene leucocitario umano (HLA) sul cromosoma 6 era fortemente associata al rischio di T1D. I loci aggiuntivi che sono risultati essere collegati al rischio di diabete di tipo 1 erano il numero variabile di ripetizioni in tandem dell’insulina (VNTR), CTLA-4 e proteina tirosina fosfatasi non recettore di tipo 22 (PTPN22). All’inizio degli anni ’80, è stato dimostrato che gli autoanticorpi contro gli autoanticorpi contro l’insulina (IAA) sono correlati con la progressione verso il diabete di tipo 1. La progressione del diabete di tipo 1 è stata stratificata per la presenza di tre autoanticorpi combinati con il rischio di HLA. Sebbene siano stati trovati diversi geni associati al T1D, non sono state identificate varianti causali
per il T1D.
L’obiettivo primario del Diabete autoimmune Study in the Young (DAISY) consisteva nell’apprendere come i geni e l’ambiente interagiscono per causare il diabete infantile (tipo 1). Quali fattori genetici e ambientali sono stati considerati in questo studio e in che modo i dati hanno informato la tua ricerca?
Il T1D è considerato una collisione del bambino con geni ad alto rischio e fattori scatenanti ambientali. Studi in corso, come quelli del Medical College of Georgia, stanno lavorando per scoprire più di quei geni e fattori scatenanti. Il nuovo studio si è concentrato su 42 individui che avevano continuamente anticorpi contro le cellule insulari produttrici di insulina ma non hanno mai effettivamente sviluppato T1D, 48 individui che hanno sviluppato T1D e il resto che non ha fatto né l’uno né l’altro e ha servito come gruppo di controllo.
Abbiamo precedentemente misurato i livelli sierici di quattro proteine (IL-1ra, IL-8, MCP1 e MIP-1beta) nel siero di soggetti DAISY. Avere un parente con T1D o avere uno dei geni associati, sono due fattori scatenanti genetici che mostrano che il paziente è ad alto rischio di sviluppare T1D. Altri fattori scatenanti genetici sono stati identificati dai set di dati disponibili pubblicamente sul Genome Wide Association Studies (GWAS) del Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC).
Cosa ha rivelato il tuo studio sulla connessione tra i livelli ematici del ligando CCL-2 e la malattia?
Lo studio ha scoperto che i livelli ematici di CCL-2 erano più bassi sia negli individui che avevano anticorpi ma non nella malattia vera e propria, sia in quelli che avevano sviluppato il T1D. Entrambi questi gruppi hanno più recettori sulle loro cellule immunitarie, che vengono reclutate dal ligando al pancreas.
Era ben noto che la posizione fisica su un cromosoma, in questo caso il locus 3p21.31 dove si trova CCR2, era associata al T1D nei non umani. Due piccole varianti genetiche, o SNP, in quel locus sono ciò che causa una maggiore espressione di CCR2 che causa i livelli ematici più bassi del suo ligando.
Nella nostra analisi, i livelli sierici di CCL-2 sono stati ridotti in individui con T1D nello studio Phenome and Genome of Diabetes Autoimmunity (PAGODA), 1 e nel set di dati DAISY. 2 Nello studio abbiamo mostrato un meccanismo che coinvolge CCL-2 e il suo recettore CCR2 nello sviluppo del T1D.
In che modo le tue scoperte potrebbero essere utilizzate per ritardare potenzialmente la progressione della malattia? Quali fattori dovrebbero essere considerati per garantire che questo possa essere efficace?
Il nostro studio fornisce i meccanismi che potrebbero portare a potenziali terapie volte a ritardare la progressione del T1D in individui a rischio. Per le potenziali terapie, diversi fattori, tra cui la composizione genetica degli individui, il rischio genetico, l’esposizione a fattori ambientali e la tempistica della terapia, sono considerazioni importanti.
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Riferimenti
Dr Sharad Purohit
Assistant Professor
https://www.linkedin.com/in/sharad-purohit-03333a1b/
Paul Tran
Studente MD/PhD
Medical College of Georgia presso Augusta University
www.augusta.edu/mcg
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di Hellen Parson
