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Un panorama in evoluzione per il diabete di tipo 1

Il diabete di tipo 1 è una condizione di salute grave e permanente, che attualmente colpisce più di 300.000 persone nel Regno Unito. Succede quando il sistema immunitario attacca e distrugge erroneamente le cellule del pancreas che producono insulina . Questo significa che le persone con diabete di tipo 1 non possono produrre l’insulina di cui hanno bisogno per sopravvivere, quindi è necessario sostituirla attraverso iniezioni o una pompa per impedire che i livelli di glucosio nel sangue diventino fatalmente alti.

Il diabete di tipo 1 richiede un’attenta autogestione 24 ore su 24. È fondamentale che le persone siano supportate per gestire la condizione, perché, senza un’attenta gestione, il diabete di tipo 1 può portare a gravi complicazioni. A breve termine, ciò include la chetoacidosi diabetica (DKA) – una condizione pericolosa per la vita che richiede cure ospedaliere urgenti – così come gli ipo (bassi livelli di glucosio nel sangue) che devono essere trattati immediatamente consumando carboidrati ad azione rapida. Le complicanze a lungo termine del diabete possono essere devastanti e possono includere malattie cardiovascolari, problemi renali e problemi alla vista. Tuttavia, con il giusto trattamento, conoscenza e supporto, le persone che convivono con il diabete di tipo 1 possono condurre una vita lunga e sana.

Il diabete di tipo 1 può essere diagnosticato sia negli adulti che nei bambini e i quattro sintomi più comuni sono le 4T : andare in bagno più del solito, essere più stanchi e/o assetati del solito e perdita di peso inspiegabile (più magro). Il diabete di tipo 1 spesso non viene diagnosticato fino a quando questi sintomi non diventano gravi, richiedendo cure ospedaliere.

Sfide nella gestione del tipo 1

Una diagnosi di diabete di tipo 1 può essere molto schiacciante e imparare a convivere con la condizione può essere estenuante. Negli ultimi 100 anni, le persone che convivono con il diabete di tipo 1 hanno usato l’insulina per curare la condizione. Le persone con diabete di tipo 1 devono monitorare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue e calcolare la quantità esatta di insulina che devono assumere, più volte al giorno, a seconda di ciò che mangiano, cosa stanno facendo e come si sentono.

Mantenere questo atto di equilibrio è implacabile e solo il 30% circa delle persone con diabete di tipo 1 ottiene il tipo di controllo della glicemia ideale che ridurrà il rischio di complicanze del diabete a lungo termine. (1)

Futuro del trattamento del diabete di tipo 1

Poiché una combinazione di insulina, monitoraggio della glicemia e conteggio dei carboidrati è il modo più comune per gestire il diabete di tipo 1, c’è un urgente bisogno di nuovi trattamenti che consentano alle persone di interrompere il monitoraggio continuo richiesto dalla condizione.

Non esiste una cura conosciuta per il diabete di tipo 1 in questo momento e non sappiamo ancora completamente cosa causa l’attacco immunitario alle cellule produttrici di insulina nel pancreas che è dietro la condizione. I ricercatori stanno lavorando per capirlo meglio e sviluppare nuovi trattamenti per colpire il sistema immunitario e affrontare la causa principale del tipo 1.

Uno dei progressi più promettenti degli ultimi anni sono le immunoterapie. Immunoterapia potrebbe in futuro aiutare a prevenire, fermare e curare il diabete di tipo 1 riprogrammando il sistema immunitario in modo che non attacchi più le cellule che producono insulina nel pancreas. Uno studio di riferimento ha dimostrato che un’immunoterapia chiamata teplizumab potrebbe ritardare la diagnosi di diabete di tipo 1 in media di tre anni nelle persone che non hanno ancora la condizione ma che sono ad alto rischio di svilupparla in futuro. Il teplizumab è stato recentemente valutato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense che ha deciso che erano necessari più dati su come il corpo elabora il farmaco prima che potesse essere approvato per il trattamento di persone ad alto rischio di sviluppare il diabete di tipo 1. Provention Bio, la società che produce teplizumab, prevede di disporre di queste prove entro la fine dell’anno.

Dopo la revisione iniziale della FDA, teplizumab è stato ora presentato all’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA) del Regno Unito, che ha assegnato al farmaco un “Passaporto per l’innovazione” nell’ambito dell'”Innovative Licensing and Access Pathway”. Questo percorso è progettato per accelerare l’accesso a nuovi farmaci promettenti nel Regno Unito, aprendo la strada a teplizumab per raggiungere le persone a rischio di diabete di tipo 1 anche nel Regno Unito.

Se approvato, teplizumab potrebbe essere la prima immunoterapia al mondo autorizzata per il trattamento del diabete di tipo 1, aprendo la porta a maggiori investimenti nella ricerca sull’immunoterapia e cambiando il modo in cui pensiamo al trattamento della condizione.

Ogni giorno la ricerca ci avvicina alla capacità di affrontare la causa principale del diabete di tipo 1, ma per le persone che vivono con il diabete di tipo 1, ogni ora che passa porta con sé più decisioni, più atti di equilibrio e più frustrazione. Per le persone con o a rischio di diabete di tipo 1, le immunoterapie hanno il potenziale per cambiare la vita, offrendo una migliore possibilità di un futuro più sano.

(1) NHS Digital, 2019. National Diabetes Audit Report 1: Processi di cura e obiettivi di trattamento 2018-19.

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Utilizzo di organi su chip come modelli di efficacia dei farmaci

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Gli organi su chip potrebbero essere utilizzati per valutare l’efficacia dei farmaci e supportare la medicina personalizzata, scrivono Adrian Roth e colleghi in una analisi di prospettiva. “Il vantaggio chiave offerto da [questi sistemi] è la creazione di modelli simili a organi umani più rilevanti dal punto di vista fisiologico che possono potenzialmente fornire dati sull’azione dei farmaci che si tradurranno meglio nell’uomo rispetto a quelli provenienti da   modelli animali in vivo o sistemi cellulari convenzionali“, scrivono i ricercatori. autori. Lo sviluppo preclinico tradizionale di farmaci si basa generalmente su modelli animali e  in vitro coltura cellulare umana. Tuttavia, questi approcci possono prevedere male la sicurezza e l’efficacia dei farmaci negli esseri umani e contribuire a studi clinici falliti. I sistemi microfisiologici (MPS) combinano l’ingegneria dei microsistemi con la biologia cellulare per creare modelli di coltura cellulare che ricapitolino la fisiologia e la biologia umane e consentano sistemi di modelli multicellulari umani; questi sistemi replicano meglio le funzioni complesse dei tessuti e degli organi rispetto alle colture cellulari convenzionali. Mentre le tecnologie MPS sono diventate rapidamente potenti  in vitro strumenti, il loro valore per lo sviluppo di farmaci sta diventando chiaro solo ora, scrivono Roth e colleghi. “Le tecnologie [del sistema microfisiologico (MPS)] possono fornire un modo per comprendere e affrontare meglio i principali fallimenti dei programmi clinici: mancanza di efficacia o effetti collaterali inaccettabili che non sono previsti negli animali o sistemi cellulari più semplici durante le prime fasi precliniche”, scrivono . Sebbene le tecnologie MPS siano già utilizzate in alcuni studi preclinici sulla sicurezza dei farmaci, Roth  et al. sostengono che potrebbero essere utilizzati anche per valutare l’efficacia e i potenziali effetti indesiderati di un farmaco prima che i pazienti vi siano esposti. Inoltre, questi sistemi potrebbero essere particolarmente adatti allo sviluppo di approcci di medicina personalizzata seminando organi su chip con le cellule di un paziente, consentendo di identificare i trattamenti più efficaci. Infine, le tecnologie MPS potrebbero consentire lo sviluppo e la valutazione rapidi di nuove terapie, compresi i vaccini, per esigenze mediche emergenti.

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Diabete e trattamento con cellule staminali: i progressi sono costanti

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Secondo l’International Diabetes Federation, entro il 2035 quasi 600 milioni di persone in tutto il mondo vivranno con il diabete. Per molte persone, una dieta controllata e buone abitudini di vita possono aiutare nel controllo del diabete, ma molti pazienti iniziano la pratica dell’uso di insulina esterna, dopo essere stati suggeriti dai medici. È stato segnalato che i farmaci causano più complicazioni nei pazienti diabetici a lungo termine e quindi le terapie alternative come la terapia con cellule staminali stanno guadagnando maggiore attenzione nel 2021.

Che cos’è il diabete?

Il diabete è una condizione in cui il corpo non è in grado di regolare adeguatamente i livelli di glucosio nel sangue a causa della discrepanza nella produzione di insulina. L’insulina è espressa dal pancreas e quando raggiunge il sangue, l’insulina si lega al glucosio in modo che le cellule possano assorbirlo per produrre energia. Se la produzione di insulina è ostacolata, i livelli di glucosio nel sangue aumentano nel corpo poiché le cellule non possono utilizzarlo. In caso di diabete, la glicemia è elevata perché il pancreas non può produrre abbastanza insulina (diabete di tipo 1) o perché le cellule del corpo non rispondono all’insulina (diabete di tipo 2). Per maggiori informazioni sulla dieta e sullo stile di vita legati al diabete, clicca qui

Quali sono i trattamenti comuni del diabete?

I progressi medici nel campo del diabete attraverso miglioramenti nella somministrazione di insulina e farmaci per il monitoraggio del glucosio sono diventati il ​​modulo convenzionale. Dal 1999, i medici hanno spinto la nozione di trapianti di cellule pancreatiche per sostituire le cellule pancreatiche non funzionali con cellule pancreatiche sane che producono insulina. Ma queste procedure di trattamento non mostrano benefici a lungo termine. Anche nel caso delle procedure di trapianto, i medici hanno iniziato ad affrontare la limitazione della fornitura di tessuto e dei costi.

In che modo la ricerca sulle cellule staminali può aiutare il diabete?

Per esplorare i meccanismi del diabete e come le nostre cellule elaborano il glucosio, le cellule staminali sono molto utili. Domande come “Perché il sistema immunitario attacca le cellule beta pancreatiche nel diabete di tipo 1?” e “che cosa causa l’insulino-resistenza di tipo 2?” sono ricercati dai ricercatori con l’aiuto della ricerca sulle cellule staminali.

Di recente, sono stati compiuti molti progressi nella comprensione del diabete mediante la crescita di cellule beta da cellule staminali embrionali (ESC) e cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) ( Rif .). Le cellule beta derivate da iPSC potrebbero anche essere utilizzate per la terapia sostitutiva e aiutare a lungo termine nelle procedure di trapianto. Poiché le cellule staminali pluripotenti indotte possono essere ottenute dalle cellule del paziente, riduce il rischio di rigetto del trapianto.

Potenziale della terapia con cellule staminali nel diabete

In studi recenti come https://www.worldstemcellsummit.com/2021/04/08/clinical-trial-for-novel-investigational-treatment-of-type-1-diabetes-open-for-enrollment-in-miami/ , la terapia cellulare sta diventando popolare in termini di trattamento del diabete ripristinando il normale controllo del glucosio. Lo sviluppo di un’efficace terapia a base di cellule staminali contro il diabete presenta due sfide principali: (a) trovare un apporto adeguato di cellule che producono insulina e (b) proteggere le cellule utilizzato per la terapia dall’attacco del sistema immunitario.

Gli scienziati stanno cercando di risolvere il primo limite generando cellule che percepiscono il glucosio e producono insulina da ESC e iPSC. Inoltre, la stimolazione delle cellule beta a proliferare ulteriormente può anche aiutare a una maggiore produzione di insulina. Per quanto riguarda la seconda sfida di proteggere le cellule beta generate dall’attacco immunitario, un approccio è modificare geneticamente le cellule per eludere l’attacco immunitario o incapsularle per protezione. Queste cellule incapsulate possono produrre insulina per passare attraverso l’incapsulamento semipermeabile mantenendo le cellule al sicuro dagli attacchi immunitari.

Nel 2021, la tecnologia delle cellule staminali è molto avanzata nella riprogrammazione delle cellule staminali nelle linee cellulari desiderate, sebbene siano necessarie molte ricerche per rendere la differenziazione più diretta e terapeuticamente sicura. La terapia con cellule staminali promette una potenziale cura contro il diabete invertendo le condizioni dell’insulina e potrebbe essere considerata la migliore soluzione personalizzata in futuro.

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Ripristino della normale massa e funzione delle isole nel diabete di tipo 1 attraverso la medicina rigenerativa e l’ingegneria dei tessuti

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Il diabete di tipo 1 è caratterizzato dalla distruzione autoimmune della massa di cellule beta pancreatiche. Con l’avvento della terapia insulinica un secolo fa, il diabete di tipo 1 è passato da una malattia progressiva e fatale a una che richiede un’autogestione complessa per tutta la vita. 

La sostituzione della massa di cellule beta perse attraverso il trapianto si è dimostrata efficace, ma l’offerta limitata di donatori e la necessità di immunosoppressione permanente limitano l’uso diffuso. 

Un gruppo di ricercatori de principali istituti di ricerca nel campo del diabete tipo 1 a livello USA e mondiale, ha pubblicato su Lancet Diabetes and Endocrinology lo scorso 1 settembre 2021 una ricognizione dei principali aspetti e campi diretti a sviluppare una o più cure per il diabete tipo 1, mettendo in evidenza i progressi incrementali negli ultimi 20 anni e le sfide rimanenti negli approcci di medicina rigenerativa per ripristinare la massa e la funzione delle cellule beta nel diabete di tipo 1. 

Lo hanno riassumendo il ruolo delle isole endocrine nell’omeostasi del glucosioe come questo è alterato nella malattia. Quindi affrontando la potenziale capacità rigenerativa delle cellule delle isole rimanenti e l’utilità delle cellule -simili derivate dalle cellule staminali per ripristinare la funzione delle cellule beta. Gli scienziati concludono la ricognizione con approcci di ingegneria tissutale che potrebbero migliorare l’ attecchimento , la funzione e la sopravvivenza delle terapie di sostituzione delle cellule beta.

I ricercatori autori dell’elaborato sono:

Nicole AJ Krentz PhD aProf Lonnie D Shea PhD bProf Mark O Huising PhD dProf James AM Shaw PhD funDivisione di Endocrinologia, Dipartimento di Pediatria, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USABDipartimenti di ingegneria biomedica, ingegneria chimica e chirurgia, College of Engineering and School of Medicine, Università del Michigan, Ann Arbor, MI, USACDipartimento di Neurobiologia, Fisiologia e Comportamento, College of Biological Sciences, University of California, Davis, Davis, CA, USADDipartimento di Fisiologia e Biologia delle Membrane, Scuola di Medicina, Università della California, Davis, Davis, CA, USAeIstituto di ricerca clinica e traslazionale, Università di Newcastle, Newcastle upon Tyne, Regno UnitoFInstitute of Transplantation, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, Regno Unito

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Florida: 69,9 milioni di dollari per continuare la ricerca sul diabete di tipo 1

Lo studio Environmental Determinants of Diabetes in the Young è condotto da Jeffrey Krischer della USF Health, che ha costruito un hub epidemiologico mondiale per la ricerca sul diabete autoimmune presso l’Università della Florida del sud

TAMPA, Florida (13 luglio 2021) — Il National Institutes of Health (NIH) ha assegnato alla University of South Florida fondi previsti per un totale di 69,9 milioni di dollari nei prossimi quattro anni per continuare il follow-up dei partecipanti allo studio in The Environmental Determinants of Consorzio Diabetes in The Young (TEDDY). TEDDY è il più grande studio prospettico multicentrico su bambini piccoli con suscettibilità genetica adiabete di tipo 1 (T1D).

La nuova sovvenzione del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases del NIH supporterà anche un secondo studio caso-controllo, basato su precedenti analisi TEDDY che esaminano come fattori genetici ed esposizioni ambientali come agenti infettivi, dieta e stress psicosociale influenzano lo sviluppo del T1D in bambini ad alto rischio. Il progetto esteso incorporerà biomarcatori virali per aiutare a spiegare come i virus possono innescare o contribuire al processo della malattia.

Jeffrey Krischer, PhD, direttore dell’Health Informatics Institute presso l’USF Health Morsani College of Medicine, è il ricercatore principale di TEDDY

Jeffrey Krischer, PhD, direttore dell’Health Informatics Institute presso l’USF Health Morsani College of Medicine, è il ricercatore principale di TEDDY. Ha supervisionato il centro di coordinamento dei dati supportato dall’NIH per questo consorzio sin dal suo inizio nel 2004. L’Istituto di informatica sanitaria utilizza tecnologie avanzate come proteomica, epigenetica, analisi dell’espressione genica e metabolomica per TEDDY e altre iniziative NIH. Sotto la guida del Dr. Krischer, l’USF ha costruito un centro riconosciuto a livello internazionale per la ricerca epidemiologica nel T1D.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario dell’organismo attacca le cellule β pancreatiche che producono insulina, un processo che si verifica nell’arco di mesi o molti anni. La presenza di autoanticorpi (proteine ​​immunitarie) nel sangue circolante indica che il corpo ha iniziato a colpire i propri tessuti o organi.

I ricercatori TEDDY di sei centri clinici negli Stati Uniti e in Europa hanno seguito 8.500 bambini dalla nascita fino all’età di 15 anni, con l’obiettivo di identificare i fattori ambientali che influenzano la distruzione autoimmune delle cellule β. L’autoimmunità delle cellule beta alla fine porta all’insorgenza del diabete di tipo 1, che richiede iniezioni di insulina per tutta la vita per trattare i sintomi.

“Il nostro gruppo di studio TEDDY ha fatto grandi passi avanti nella comprensione dei diversi percorsi biologici attraverso i quali un bambino può sviluppare l’autoimmunità correlata al diabete”, ha affermato il dott. Krischer. “Siamo grati ai tanti pazienti e alle famiglie che collaborano ai nostri studi. La loro determinazione ci ispira ad accelerare i nostri sforzi per individuare i meccanismi del diabete di tipo 1, con l’obiettivo di prevenire, ritardare o invertire questa condizione che altera la vita”.

Le cause esatte di TD1 sono sconosciute. Ma TEDDY ha fattori di rischio combinati più chiaramente definiti che possono aiutare a prevedere l’autoimmunità delle cellule β e l’insorgenza del diabete di tipo 1, compresi i tassi di progressione della malattia e le fasi distinte dello sviluppo del diabete di tipo 1.

“Dott. Krischer e il suo team hanno fornito preziose informazioni sull’interazione tra fattori genetici e ambientali alla base del complesso processo patologico del diabete autoimmune”, ha affermato Charles J. Lockwood, MD, vicepresidente senior di USF Health e preside del Morsani College of Medicine. “Il loro lavoro, alimentato da una piattaforma di ricerca che supporta il calcolo ad alte prestazioni e i big data, è rigoroso e di fondamentale importanza per trovare nuovi trattamenti e approcci preventivi”.

Le scoperte chiave delle indagini TEDDY negli ultimi anni includono:

– Stress materno durante la gravidanza e rischio genetico T1D del bambino: alcuni stress psicologici durante la gravidanza (eventi della vita interpersonale e legati al lavoro) sono correlati in modo differenziale agli autoanticorpi di prima comparsa -autoanticorpi insulina (IAA) rispetto agli autoanticorpi decarbossilasi dell’acido glutammico (GADA). L’eccesso di rischio di T1D spesso dipende da interazioni specifiche tra lo stress ambientale della madre ei geni del bambino.

– Diffusione distinta di autoanticorpi e progressione verso la malattia: informazioni dettagliate sull’ordine, i tempi e il tipo di autoanticorpi che compaiono dopo il primo autoanticorpi possono migliorare significativamente la previsione di quali bambini hanno maggiori probabilità di passare dall’autoimmunità iniziale al T1D sintomatico più rapidamente.

– Una possibile causa infettiva del diabete: nei bambini piccoli ad aumentato rischio genetico di T1D, l’infezione prolungata da enterovirus gioca un ruolo nello sviluppo dell’autoimmunità che precede la diagnosi di T1D. Questo lavoro è stato recentemente evidenziato

– Microbiota intestinale umano nel T1D ad esordio precoce: per la prima volta, TEDDY ha caratterizzato ampiamente il microbioma intestinale in via di sviluppo (raccolta di batteri, virus e altri microrganismi che abitano il tratto gastrointestinale) in relazione al T1D. Il lavoro ha gettato le basi per identificare i microbi intestinali che possono prevedere, proteggere. o causare rischio di diabete di tipo 1 o progressione della malattia.

– Le interazioni gene-ambiente modificano il rischio di autoimmunità correlata al diabete: nei bambini TEDDY fino all’età di 6 anni, i cambiamenti immunologici correlati al T1D erano chiaramente dipendenti dalle interazioni dei fattori genetici e dalle esposizioni ambientali che danno origine a IAA o GADA come la prima apparizione autoanticorpi.

– Collegamento di probiotici supplementari precoci con autoimmunità T1D: l’assunzione precoce di probiotici, potenzialmente utili per mantenere l’equilibrio dei microbi intestinali, può ridurre il rischio di autoimmunità nei bambini a più alto rischio genetico per T1D. Sono necessari ulteriori studi prima che l’integrazione di probiotici possa essere raccomandata.

La nuova sovvenzione è finanziata dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases del NIH con il numero di aggiudicazione U01DK128847.

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La missione di USF Health è immaginare e realizzare il futuro della salute. È la partnership dell’USF Health Morsani College of Medicine, del College of Nursing, del College of Public Health, del Taneja College of Pharmacy, della School of Physical Therapy and Rehabilitation Sciences, dei programmi di laurea e post dottorato in scienze biomediche e dei gruppo di medici multispecialisti. La University of South Florida è un’università di ricerca globale ad alto impatto dedicata al successo degli studenti. Negli ultimi 10 anni, nessun’altra università pubblica nel paese è cresciuta più velocemente nelle classifiche universitarie nazionali di US News & World Report rispetto alla USF. Per ulteriori informazioni, visitare health.usf.edu

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La ricerca apre nuove strade per il trattamento del diabete

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Un team di ricercatori guidato da un professore di farmacologia dell’Università di Alberta ha  mappato la funzione e l’espressione genica  delle singole cellule produttrici di insulina all’interno del pancreas umano, aprendo nuovi percorsi di ricerca per la diagnosi e il trattamento del diabete.

“Negli ultimi anni c’è stata molta eccitazione per la comprensione di come le cellule beta pancreatiche producono insulina”, ha detto Patrick MacDonald, che è anche membro  dell’Alberta Diabetes Institute  e direttore di  IsletCore , il più grande deposito di tessuti isolani del mondo.

“Si scopre che non tutte le cellule che producono insulina sono le stesse”, ha detto MacDonald. “C’è molta variabilità nell’espressione genica e siamo stati in grado di dimostrare che questa variabilità si estende alla funzione di queste cellule”.

I ricercatori hanno esaminato 1.369 cellule beta prelevate da isole pancreatiche di 34 donatori umani, con e senza diabete. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a cellula singola e le misurazioni elettriche, hanno creato una mappa o un atlante dei percorsi genetici che guidano la secrezione di insulina.

Quindi hanno identificato quali geni possono causare disfunzioni nelle cellule di donatori con diabete di tipo 2 e hanno manipolato l’espressione genica per ripristinare la funzione delle cellule. MacDonald ha avvertito che il lavoro del suo laboratorio non è un trattamento pronto per l’uso nei pazienti, ma piuttosto una “test concettuale” per convalidare il perseguimento di ulteriori ricerche per comprendere le differenze molecolari che sono state mappate.

Ad esempio, l’approccio aiuterà a comprendere come la genetica del paziente contribuisca al rischio di sviluppare il diabete di tipo 2. Le mappe genetiche delle cellule beta che MacDonald e il suo gruppo stanno generando possono anche contenere indizi sul motivo per cui alcune cellule produttrici di insulina sopravvivono all’attacco autoimmune che causa il diabete di tipo 1.

“Gli scienziati hanno identificato centinaia di diversi segnali genetici per il diabete, molti dei quali agiscono sulle cellule beta, ma c’è ancora molto che dobbiamo imparare”, ha detto MacDonald.

“Questo atlante è una risorsa che contiene molti dati che possono essere estratti per cercare di trovare bersagli farmacologici, nuovi marker di malattia e approfondimenti su come si sviluppa il diabete”.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che il diabete colpisca 422 milioni di persone in tutto il mondo e sia responsabile di 1,6 milioni di morti ogni anno. Sono passati quasi 100 anni da quando il primo paziente diabetico ricevette il trattamento salvavita di un’iniezione di insulina, grazie in parte a James Collip dell’Università di Alberta, che era in un anno sabbatico di ricerca all’Università di Toronto nel 1921 quando purificò il prima dose.

20 anni fa, la cura del diabete ha fatto un altro gigantesco balzo in avanti quando il  protocollo di Edmonton per i trapianti di cellule insulari è  stato sviluppato da un team di U of A e adottato in tutto il mondo.

L’U of A ospita anche IsletCore, un repository di tessuti isolani umani leader a livello mondiale, fondato da MacDonald per completare il lavoro di trapianto di cellule insulari cliniche. I pancreas donati che non vengono utilizzati per il trapianto clinico in Canada vengono inviati a IsletCore – se i donatori e le loro famiglie hanno dato il consenso alla ricerca – ed elaborati per lo studio.

Le cellule delle isole vengono inviate a 120 centri di ricerca sul diabete in tutto il mondo ei risultati vengono quindi rispediti per contribuire a un  archivio di ricerca in crescita , che MacDonald spera contribuirà alla comprensione e al trattamento del diabete.

“È un programma di fenotipizzazione profonda, in cui stiamo cercando di capire come la funzione delle isole varia nella popolazione umana a seconda dell’età, del sesso, dell’indice di massa corporea, della genetica e così via”, ha spiegato MacDonald. “Vogliamo rendere disponibili quante più informazioni possibili a un gruppo di ricercatori più ampio possibile”.

Patrick MacDonald

Ringraziamo il professor Patrick MacDonald per aver inviato e condiviso questo importante contributo che alimenta la conoscenza sul percorso che porta alla cura del diabete tipo 1.

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Non esiste una cura per il diabete in questo momento

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Ma i nostri scienziati in tutto il mondo stanno spingendo i confini e adottando misure per costruire un futuro in cui il diabete non possa fare danni. Ecco alcuni dei modi in cui si sta cercando di raggiungere questo obiettivo sia per il tipo 1 che per il tipo 2.  

Diabete di tipo 1

Nel diabete di tipo 1 , le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas vengono distrutte dal sistema immunitario. Ciò significa che non puoi produrre l’insulina di cui hai bisogno per vivere. 

Fermare l’attacco immunitario

Per fermare il diabete di tipo 1 dobbiamo interrompere l’attacco del sistema immunitario alle cellule beta. E i nostri scienziati ci stanno lavorando. Mirano a sviluppare e testare trattamenti – chiamati immunoterapie – che prendono di mira il sistema immunitario per impedire che distrugga le cellule beta. 

Ciò significa che in futuro potremmo impedire alle persone di sviluppare il diabete di tipo 1. 

Nelle persone ad alto rischio di contrarre il diabete di tipo 1 , le immunoterapie testate negli studi sono state in grado di ritardare l’insorgenza della condizione per alcuni mesi. Gli scienziati stanno ora valutando se somministrare trattamenti precocemente, nei bambini più piccoli, potrebbe avere un migliore successo nel prevenire completamente il tipo 1. 

Le immunoterapie possono anche aiutare le persone con nuova diagnosi di diabete di tipo 1 . I ricercatori sperano di poter rallentare o fermare l’attacco immunitario per proteggere le cellule beta sopravvissute. E sembra che potrebbero essere in grado di farlo, almeno a breve termine. Trattamenti che sono stati testati finora possono preservare la quantità di insulina prodotta dalle persone e migliorare il controllo della glicemia. Ma gli effetti protettivi sembrano diminuire nel tempo. 

Si sta ora lavorando per cercare di combinare le immunoterapie per colpire diverse parti del sistema immunitario e avere un impatto maggiore. 
 
Scopri di più su come funzionano le immunoterapie e sulla nostra ricerca in questo settore.

Sostituzione delle cellule beta

Per le persone che già convivono con il diabete di tipo 1 , è probabile che una cura significhi una combinazione di diversi trattamenti.

Innanzitutto, dobbiamo sostituire le cellule beta che sono state distrutte dal sistema immunitario, in modo che le persone con diabete di tipo 1 possano produrre di nuovo abbastanza insulina da sole.  

Esistono già trapianti che utilizzano cellule prelevate da donatori. Ma smettono di funzionare nel tempo e c’è un numero limitato di pancreas donati disponibili. Quindi gli scienziati stanno cercando di creare una fornitura illimitata di cellule beta in laboratorio. 

Cellule prodotte in laboratorio sono già state impiantate negli animali e hanno dimostrato di trattare con successo il loro diabete di tipo 1 , ma non sappiamo quanto durino i benefici. 

Più recentemente, i ricercatori in Canada e negli Stati Uniti sono passati a testare i trapianti in persone con diabete di tipo 1 . Hanno dimostrato che i trapianti sono sicuri e in questo momento sono in corso studi per vedere se possono migliorare la quantità di insulina prodotta dalle persone con diabete di tipo 1 . Questo è un traguardo davvero entusiasmante, ma c’è ancora molta strada da fare prima che questo tipo di trattamento possa essere utilizzato per sostituire le iniezioni o le pompe di insulina. 
 
Ma come AGD Bologna stiamo finanziando la ricerca per arrivarci più velocemente. La dott.ssa Natasha Hill spera di produrre cellule beta completamente funzionanti dalle cellule staminali e quindi vedere se possono trattare con successo il diabete di tipo 1 nei topi.

Protezione delle cellule beta

Successivamente, dobbiamo proteggere le cellule beta appena trapiantate dall’essere distrutte dal sistema immunitario. Un modo per farlo può essere attraverso le immunoterapie, che mirano a riqualificare il sistema immunitario in modo che non attacchi il pancreas.

Un altro potenziale percorso è trapiantare le cellule beta in una barriera protettiva. Questo è chiamato incapsulamento delle cellule beta. Questa barriera consentirebbe alle cellule beta di rilevare i livelli di glucosio nel sangue e lasciare che importanti nutrienti di cui hanno bisogno per sopravvivere, ma impedirebbe alle cellule immunitarie canaglia di attaccare.

Diversi metodi di incapsulamento delle cellule beta sono stati testati su animali e hanno dimostrato di proteggere con successo le cellule fino a sei mesi. Una manciata di dispositivi di incapsulamento sono stati testati anche in studi con persone con diabete di tipo 1 , dimostrando che sono sicuri a breve termine. I ricercatori stanno ora iniziando a testare se possono proteggersi dalla distruzione immunitaria e aiutare a controllare i livelli di glucosio nel sangue. 

Questa è un’area davvero incoraggiante e in rapida crescita, ma ci sono ancora barriere da superare. Gli scienziati devono verificare se i dispositivi di protezione sono sicuri e vantaggiosi a lungo termine. E scopri come rendere questi trattamenti accessibili e meno costosi.

Diabete di tipo 2

Nel diabete di tipo 2 il corpo smette di rispondere all’insulina, le cellule beta smettono di funzionare correttamente e perdono la capacità di produrre insulina nel tempo. Ciò significa che non puoi produrre la giusta quantità di insulina di cui il tuo corpo ha bisogno. 

Remissione del diabete di tipo 2

Un’area di ricerca estremamente promettente nel diabete di tipo 2 sta ora dimostrando che la remissione è possibile. Remissione significa che le persone hanno livelli normali di glucosio nel sangue senza assumere farmaci per il diabete . 
 
I nostri scienziati stanno aprendo nuovi orizzonti nella comprensione di come mettere in remissione il diabete di tipo 2 . Un approccio che sta mostrando una promessa eccitante è la gestione del peso . 

Quando si parla di perdita di peso, le persone possono andare in remissione in modi diversi. Ma più di recente c’è stato un vero fermento sui risultati del nostro studio DiRECT , che sta testando una dieta ipocalorica insieme al supporto per la perdita di peso da parte di un professionista sanitario. Alla fine del primo anno, poco meno della metà delle persone che hanno preso parte al processo era in remissione.

Una cura può significare cose diverse per persone diverse. Mentre coloro che hanno messo in remissione il loro diabete di tipo 2 possono vederlo come una cura, è importante ricordare che la condizione potrebbe ripresentarsi. Per questo motivo, dovrai continuare a sottoporsi a controlli sanitari regolari. Inoltre, la remissione non sarà possibile per tutti coloro che hanno la condizione. 
 
È interessante notare che le prove costruite sulla remissione stanno cambiando il modo in cui pensiamo al diabete di tipo 2 . Grazie alla nostra ricerca, non è necessariamente una condizione permanente per tutti. 

Sostituzione delle cellule beta

Proprio come nel diabete di tipo 1 , la nostra ricerca per ingegnerizzare le cellule beta in laboratorio potrebbe portare a modi per sostituire le cellule che hanno smesso di funzionare nelle persone con diabete di tipo 2 . 

I ricercatori in Canada hanno recentemente dimostrato che una combinazione di trapianti di cellule staminali e farmaci per il diabete ha trattato con successo i topi con diabete di tipo 2 . E ci sono dei primi studi in corso con persone con diabete ditipo 1 . In caso di successo, questi potrebbero aprire la strada a terapie di sostituzione cellulare anche per il diabete di tipo 2 . 

Riavvio delle cellule beta

Gli scienziati stanno esplorando modi per mantenere sane le cellule beta, per fermare il progresso del diabete di tipo 2 .

Il nostro ricercatore, il professor David Hodson, sta cercando un modo per farlo. Sta utilizzando una tecnologia di imaging all’avanguardia per scoprire come le cellule beta lavorano insieme nel pancreas. Nei topi, ha scoperto che il pancreas riprende a funzionare correttamente quando un piccolo gruppo di cellule beta (chiamate hub) viene acceso. Ciò apre la possibilità di avviare questi hub per aiutare le persone a produrre la giusta quantità di insulina. 

Stiamo anche supportando il dottor Leclerc, che sta tentando di capire se una particolare molecola (chiamata sorcina) può proteggere le cellule beta dall’esaurirsi e mantenerle in salute. 
 
La ricerca per riavviare le cellule beta è agli inizi, ma è roba eccitante. Gli scienziati stanno lavorando in laboratorio per sviluppare conoscenze sulla biologia alla base del fallimento delle cellule beta nel diabete di tipo 2 e sviluppare nuovi modi per fermarlo. 

Ricerche come questa ci stanno aiutando a creare un mondo in cui il diabete non può fare del male.

Ma i nostri scienziati non hanno finito. Ed è solo con il tuo aiuto che possiamo portare avanti una ricerca rivoluzionaria. Vuoi donare oggi e aiutarci a condurre la lotta contro il diabete?

(Questo articolo è stato possibile realizzarlo grazie alla dottoressa Petra O’Sullivan del MIT di Boston)

Ricerca

Le cellule CAR-T a 5 moduli dirette alle cellule T patogene potranno prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 1?

Un’isola pancreatica protetta dall’autoimmunità mediante trattamento con cellule T CAR a 5 moduli.

(Serwold / Kuhns 2020)

BOSTON – ( 2 novembre 2020) – Secondo una nuova ricerca pubblicata su PNAS, le cellule T con un recettore dell’antigene chimerico (CAR) progettato in modo biomimetico possono mirare ed eliminare specificamente le popolazioni di cellule T patogene. In particolare, i ricercatori utilizzano l’approccio per dimostrare come il diabete di tipo 1 nei topi indotto da tali cellule T patogene possa essere efficacemente prevenuto dallo sviluppo in primo luogo.

Oltre alle chiare implicazioni per la malattia, gli autori suggeriscono che con più lavoro l’approccio è probabilmente rilevante per altre malattie autoimmuni, tra cui la sclerosi multipla e alcuni tumori, nonché la protezione dei tessuti trapiantati.

La ricerca, che è stata co-condotta da Thomas Serwold, PhD, del Joslin Diabetes Center e Michael S. Kuhns, PhD, dell’Università dell’Arizona College of Medicine di Tucson, è stato pubblicato online oggi da Proceeding of della National Academy of Sciences (PNAS).

Sebbene la terapia cellulare CAR-T sia in fase di sviluppo da tempo e abbia mostrato successo clinico con alcuni linfomi a cellule B, l’approccio ha sofferto di una serie di inconvenienti tra cui il dosaggio richiesto, la loro specificità e la loro sensibilità.

Per affrontare tali problemi, il team ha testato un recettore dell’antigene chimerico a cinque moduli o 5MCAR per emulare le risposte delle cellule T che sono naturalmente guidate dai recettori dell’antigene a cinque moduli. L’obiettivo principale del progetto, che è stato progettato nel Kuhns Lab, era di reindirizzare le cellule T citotossiche con il 5MCAR per mirare ed eliminare le cellule T patogene nell’impostazione iniziale del diabete di tipo 1.

Nella loro valutazione delle cellule T 5MCAR, gli autori descrivono in dettaglio il loro disegno e la caratterizzazione iniziale in vitro, riferendo che il sistema può reindirizzare le cellule T citotossiche per uccidere specificamente i bersagli delle cellule T CD4 + nelle colture cellulari.

Dopo aver stabilito la loro funzionalità di base, hanno scoperto che le cellule T 5MCAR potrebbero essere dirette ad uccidere una specifica cellula T CD4 + patogena nota per mediare la distruzione delle cellule beta pancreatiche in un modello murino di diabete.

Passando agli studi in vivo con il modello murino, gli autori hanno quindi stabilito che le cellule T 5MCAR potevano trovare ed eliminare rapidamente i bersagli delle cellule T CD4 + e prevenire lo sviluppo del diabete nei topi che hanno ricevuto sia il trattamento con cellule CAR-T che il CD4 + T patogeno cellule. Al contrario, tutti i topi non trattati o di controllo hanno sviluppato il diabete.

Ulteriori indagini hanno rivelato l’entità del danno pancreatico nei topi di controllo e non trattati rispetto ai topi trattati. Esperimenti a più lungo termine hanno ulteriormente stabilito che le cellule T 5MCAR potrebbero innestarsi fino a un anno dopo la somministrazione, sollevando qualche speranza per una protezione a lungo termine.

Discutendo i risultati, gli autori entrano in qualche dettaglio sul pensiero alla base del design delle cellule CAR-T biomimetiche, le loro potenziali applicazioni di ricerca (in particolare in relazione allo studio delle risposte immunitarie) e il loro potenziale in applicazioni terapeutiche in malattie mediate da cellule T patogene . Per il diabete di tipo 1, gli autori sottolineano che esiste una finestra di opportunità per la prevenzione quando è noto che un individuo a rischio ha due o più autoanticorpi correlati al diabete.

Commentando i risultati, il dott.Michael S. Kuhns ha affermato:

“La ricerca di base dei laboratori di tutto il mondo, compreso il nostro, ci ha aiutato a comprendere la complessa struttura e funzione delle macchine molecolari a cinque moduli che si sono evolute per guidare le risposte delle cellule T. Queste intuizioni ci hanno spinto a chiederci se potevamo progettare un CAR biomimetico a cinque moduli che rispecchi la forma e la funzione della controparte naturale. Riteniamo che questi risultati dimostrino che un approccio biomimetico è promettente in tal senso”.

Ricerca

Il trapianto di isole sottocutanee fornisce un percorso più sicuro ed efficiente per la cura di tipo 1

person holding laboratory flask
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I trapianti di cellule insulari come modalità per curare il diabete di tipo 1 sono diventati un obiettivo di ricerca popolare negli ultimi dieci anni, nonostante il fatto che gli scienziati abbiano utilizzato questa procedura, con un successo minimo, per quasi sessant’anni.

I problemi che continuano ad affliggere questo processo sollevano la domanda: è persino possibile una procedura di trapianto di isole efficace ed economica?

Gli scienziati dell’Università della Pennsylvania la pensano così. I loro progressi più recenti sono promettenti per un’opzione di trapianto semplice ea basso rischio con un potenziale per grandi ricompense.

La matrice di collagene protegge e nutre le cellule trapiantate

Il metodo tradizionale per trapiantare le cellule delle isole prevede di perforare un foro nell’arteria femorale e infilare un’infusione di cellule delle isole attraverso la vena porta nel fegato.

Il fegato fornisce una matrice naturale ricca di sangue per la crescita delle nuove cellule, ma la procedura stessa comporta complicazioni pericolose come sanguinamento, trombosi e infezioni. E, nonostante le condizioni ottimali nel fegato, la morte delle cellule delle isole di massa è comune.

L’impianto delle cellule direttamente sotto la pelle del paziente comporta molti meno rischi rispetto alle procedure più tradizionali, ma il rischio di morte delle cellule insulari è ancora maggiore.

O almeno, lo era prima che i ricercatori della Penn sviluppassero un metodo unico per proteggere e nutrire le cellule delle isole trapiantate.

Nel loro articolo pubblicato su Nature Metabolism, gli scienziati descrivono come hanno creato un’Islet Viability Matrix (IVM) utilizzando collagene e cartilagine. La matrice assomiglia all’ambiente che si trova nel pancreas dove normalmente crescono le cellule delle isole.

L’IVM non solo promuove la crescita dei vasi per portare sangue nutriente alle nuove cellule, ma sembra anche sopprimere i segnali che normalmente causerebbero la morte delle cellule di risposta autoimmune.

Risultati positivi iniziali nei modelli animali

Quando l’IVM pieno di isolotto è stato trapiantato sotto la pelle di topi diabetici, il loro livello di zucchero nel sangue si è normalizzato entro un giorno. E l’effetto è durato per mesi fino a quando i topi sono stati sacrificati in modo da poter studiare la salute dell’innesto di matrice.

Negli studi sui primati, risultati positivi simili sono stati osservati con una scimmia macaco ora priva di diabete da più di due anni.

Gli studi sull’uomo non sono ancora iniziati, ma i ricercatori sono ottimisti sul fatto che l’utilizzo di cellule insulari umane donate nell’IVM porterà anche a cellule produttrici di insulina robuste e pienamente funzionanti quando trapiantate sotto la pelle di pazienti di tipo 1.

Raffinare il metodo per risultati più sicuri

Sebbene questo nuovo metodo di trapianto di cellule insulari affronti una delle principali sfide della procedura, il rischio associato all’operazione di trapianto stesso, non riesce ancora a superare i due maggiori inconvenienti del processo.

Sperano di lavorare ulteriormente con il coautore dello studio, il dott. Bernhard Hering, per utilizzare i suoi metodi per il trapianto di cellule insulari mediato da apoptosi e senza immunosoppressione utilizzando il loro metodo IVM più recente e meno invasivo.

Un altro team di ricercatori del Salk Institute ha recentemente ottenuto con successo il trapianto di cellule insulari senza l’uso di farmaci immunosoppressori, dimostrando che tale impresa è possibile con più di un mezzo.

Altre ricerche sul trapianto di cellule insulari

I ricercatori del Penn e del Salk Institute non sono gli unici a cercare di perfezionare questo metodo vecchio di decenni nella loro ricerca di una cura per il diabete. Ecco altri tre metodi di trapianto di cellule insulari promettenti attualmente in fase di studio.

I team delle università dell’Arizona e del Minnesota si sono uniti per creare una “bustina di tè” ricca di ossigeno e piena di isolotti con il potenziale per ridurre il numero di cellule delle isole necessarie di quattro volte la quantità attuale. Considerando quanto sia difficile raccogliere con successo cellule insulari sane da donatori, questo è un enorme passo avanti per rendere ampiamente disponibili i trapianti di isole.

La sacca per cellule Sernova fornisce un ambiente sicuro e vascolarizzato per le cellule delle isole che possono essere impiantate attraverso una piccola incisione nella pelle. Con l’aggiunta di tecnologie di protezione immunitaria locale, i ricercatori sperano che questo metodo consentirà trapianti di isole meno invasivi senza la necessità di immunosoppressori sistemici.

Un approccio affascinante al trapianto di cellule insulari non utilizza affatto le cellule insulari. Il sistema di rilascio cellulare Encaptra di ViaCyte è pieno di precursori di cellule beta che maturano in cellule produttrici di insulina una volta che il dispositivo viene impiantato e si verifica la vascolarizzazione. Questo metodo elude la necessità di immunosoppressori e la raccolta delle cellule delle isole.

Sebbene nessun metodo per il trapianto di cellule insulari sembri superare tutti gli ostacoli associati al processo attuale, molti ricercatori hanno trovato modi unici per rendere questa procedura più sicura, più efficace o più raggiungibile. È probabile che trovare l’unico metodo che raggiunga tutti e tre sia solo una questione di tempo.

Ricerca

La ripresa in sicurezza della ricerca è importante, fattibile

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Boston – All’inizio della pandemia COVID-19, proprio quando le istituzioni pubbliche e le imprese chiudevano, anche i programmi di ricerca che eseguivano la ricerca sui partecipanti umani (HPR) cessarono in gran parte le operazioni. Ora, le università e le organizzazioni sanitarie che conducono HPR stanno valutando la riapertura.

Sebbene attualmente esistano linee guida del governo federale e statale e delle società di specialità mediche per aiutare a riavviare i servizi sanitari e riprendere gli studi clinici, non è disponibile alcuna guida chiara per aiutare la ripresa dell’HPR negli studi di coorte osservazionali basati sulla comunità.

In una recensione narrativa nel Journal of the American Heart Association  i ricercatori del Boston VA Healthcare System e della Boston University School of Medicine (BUSM), descrivono un potenziale percorso per riaprire in modo sicuro studi osservazionali basati sulla comunità, attingendo alle conoscenze scientifiche e migliori pratiche da una varietà di fonti mediche e laiche.

“Descriviamo un quadro per il modo in cui la ricerca su soggetti umani può essere potenzialmente ripresa durante la pandemia, garantendo al contempo la sicurezza dei partecipanti umani”, ha spiegato l’autore corrispondente Raghava S. Velagaleti, MD, MPH, FSCAI, cardiologo presso il VA e istruttore aggiunto di medicina presso BUSM.

I ricercatori evidenziano le raccomandazioni attuali e le metriche utili per guidare le decisioni riguardanti la riapertura / richiusura sicura e per lo screening e la sorveglianza del COVID-19 tra dipendenti e partecipanti. Suggeriscono anche modi in cui gli studi osservazionali possono potenzialmente aiutare gli sforzi per caratterizzare la pandemia.

Secondo i ricercatori, l’interruzione indefinita della ricerca osservativa comporta danni alla società e all’impresa di ricerca in termini di nuova conoscenza non generata e programmi di ricerca che potrebbero fallire, portando a risorse sprecate e guadagni non realizzati. “Scienziati e ricercatori stanno dedicando una riflessione e uno sforzo considerevoli allo sviluppo di strutture per garantire la sicurezza dei partecipanti alla ricerca durante la pandemia e mitigare la probabilità dei partecipanti di contrarre COVID-19 a causa della loro partecipazione a studi di ricerca”, ha detto l’autore senior Vasan Ramachandran, MD, FAHA, FACC, professore di medicina presso BUSM e direttore del rinomato Framingham Heart Study.

I ricercatori ritengono che le loro politiche e procedure di ricerca ridisegnate e un approccio cauto alla riapertura consentano di riprendere la ricerca mitigando contemporaneamente i rischi per i partecipanti e il personale. “Il nostro approccio suggerito può essere un potenziale percorso in avanti non solo per l’attuale ripresa degli studi osservazionali, ma anche per riprogettarli per migliorare l’esperienza dei partecipanti alla ricerca e far fronte a possibili future pandemie di malattie infettive”, ha aggiunto Velagaleti.

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