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La ricerca apre nuove strade per il trattamento del diabete

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Un team di ricercatori guidato da un professore di farmacologia dell’Università di Alberta ha  mappato la funzione e l’espressione genica  delle singole cellule produttrici di insulina all’interno del pancreas umano, aprendo nuovi percorsi di ricerca per la diagnosi e il trattamento del diabete.

“Negli ultimi anni c’è stata molta eccitazione per la comprensione di come le cellule beta pancreatiche producono insulina”, ha detto Patrick MacDonald, che è anche membro  dell’Alberta Diabetes Institute  e direttore di  IsletCore , il più grande deposito di tessuti isolani del mondo.

“Si scopre che non tutte le cellule che producono insulina sono le stesse”, ha detto MacDonald. “C’è molta variabilità nell’espressione genica e siamo stati in grado di dimostrare che questa variabilità si estende alla funzione di queste cellule”.

I ricercatori hanno esaminato 1.369 cellule beta prelevate da isole pancreatiche di 34 donatori umani, con e senza diabete. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a cellula singola e le misurazioni elettriche, hanno creato una mappa o un atlante dei percorsi genetici che guidano la secrezione di insulina.

Quindi hanno identificato quali geni possono causare disfunzioni nelle cellule di donatori con diabete di tipo 2 e hanno manipolato l’espressione genica per ripristinare la funzione delle cellule. MacDonald ha avvertito che il lavoro del suo laboratorio non è un trattamento pronto per l’uso nei pazienti, ma piuttosto una “test concettuale” per convalidare il perseguimento di ulteriori ricerche per comprendere le differenze molecolari che sono state mappate.

Ad esempio, l’approccio aiuterà a comprendere come la genetica del paziente contribuisca al rischio di sviluppare il diabete di tipo 2. Le mappe genetiche delle cellule beta che MacDonald e il suo gruppo stanno generando possono anche contenere indizi sul motivo per cui alcune cellule produttrici di insulina sopravvivono all’attacco autoimmune che causa il diabete di tipo 1.

“Gli scienziati hanno identificato centinaia di diversi segnali genetici per il diabete, molti dei quali agiscono sulle cellule beta, ma c’è ancora molto che dobbiamo imparare”, ha detto MacDonald.

“Questo atlante è una risorsa che contiene molti dati che possono essere estratti per cercare di trovare bersagli farmacologici, nuovi marker di malattia e approfondimenti su come si sviluppa il diabete”.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che il diabete colpisca 422 milioni di persone in tutto il mondo e sia responsabile di 1,6 milioni di morti ogni anno. Sono passati quasi 100 anni da quando il primo paziente diabetico ricevette il trattamento salvavita di un’iniezione di insulina, grazie in parte a James Collip dell’Università di Alberta, che era in un anno sabbatico di ricerca all’Università di Toronto nel 1921 quando purificò il prima dose.

20 anni fa, la cura del diabete ha fatto un altro gigantesco balzo in avanti quando il  protocollo di Edmonton per i trapianti di cellule insulari è  stato sviluppato da un team di U of A e adottato in tutto il mondo.

L’U of A ospita anche IsletCore, un repository di tessuti isolani umani leader a livello mondiale, fondato da MacDonald per completare il lavoro di trapianto di cellule insulari cliniche. I pancreas donati che non vengono utilizzati per il trapianto clinico in Canada vengono inviati a IsletCore – se i donatori e le loro famiglie hanno dato il consenso alla ricerca – ed elaborati per lo studio.

Le cellule delle isole vengono inviate a 120 centri di ricerca sul diabete in tutto il mondo ei risultati vengono quindi rispediti per contribuire a un  archivio di ricerca in crescita , che MacDonald spera contribuirà alla comprensione e al trattamento del diabete.

“È un programma di fenotipizzazione profonda, in cui stiamo cercando di capire come la funzione delle isole varia nella popolazione umana a seconda dell’età, del sesso, dell’indice di massa corporea, della genetica e così via”, ha spiegato MacDonald. “Vogliamo rendere disponibili quante più informazioni possibili a un gruppo di ricercatori più ampio possibile”.

Patrick MacDonald

Ringraziamo il professor Patrick MacDonald per aver inviato e condiviso questo importante contributo che alimenta la conoscenza sul percorso che porta alla cura del diabete tipo 1.

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Non esiste una cura per il diabete in questo momento

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Ma i nostri scienziati in tutto il mondo stanno spingendo i confini e adottando misure per costruire un futuro in cui il diabete non possa fare danni. Ecco alcuni dei modi in cui si sta cercando di raggiungere questo obiettivo sia per il tipo 1 che per il tipo 2.  

Diabete di tipo 1

Nel diabete di tipo 1 , le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas vengono distrutte dal sistema immunitario. Ciò significa che non puoi produrre l’insulina di cui hai bisogno per vivere. 

Fermare l’attacco immunitario

Per fermare il diabete di tipo 1 dobbiamo interrompere l’attacco del sistema immunitario alle cellule beta. E i nostri scienziati ci stanno lavorando. Mirano a sviluppare e testare trattamenti – chiamati immunoterapie – che prendono di mira il sistema immunitario per impedire che distrugga le cellule beta. 

Ciò significa che in futuro potremmo impedire alle persone di sviluppare il diabete di tipo 1. 

Nelle persone ad alto rischio di contrarre il diabete di tipo 1 , le immunoterapie testate negli studi sono state in grado di ritardare l’insorgenza della condizione per alcuni mesi. Gli scienziati stanno ora valutando se somministrare trattamenti precocemente, nei bambini più piccoli, potrebbe avere un migliore successo nel prevenire completamente il tipo 1. 

Le immunoterapie possono anche aiutare le persone con nuova diagnosi di diabete di tipo 1 . I ricercatori sperano di poter rallentare o fermare l’attacco immunitario per proteggere le cellule beta sopravvissute. E sembra che potrebbero essere in grado di farlo, almeno a breve termine. Trattamenti che sono stati testati finora possono preservare la quantità di insulina prodotta dalle persone e migliorare il controllo della glicemia. Ma gli effetti protettivi sembrano diminuire nel tempo. 

Si sta ora lavorando per cercare di combinare le immunoterapie per colpire diverse parti del sistema immunitario e avere un impatto maggiore. 
 
Scopri di più su come funzionano le immunoterapie e sulla nostra ricerca in questo settore.

Sostituzione delle cellule beta

Per le persone che già convivono con il diabete di tipo 1 , è probabile che una cura significhi una combinazione di diversi trattamenti.

Innanzitutto, dobbiamo sostituire le cellule beta che sono state distrutte dal sistema immunitario, in modo che le persone con diabete di tipo 1 possano produrre di nuovo abbastanza insulina da sole.  

Esistono già trapianti che utilizzano cellule prelevate da donatori. Ma smettono di funzionare nel tempo e c’è un numero limitato di pancreas donati disponibili. Quindi gli scienziati stanno cercando di creare una fornitura illimitata di cellule beta in laboratorio. 

Cellule prodotte in laboratorio sono già state impiantate negli animali e hanno dimostrato di trattare con successo il loro diabete di tipo 1 , ma non sappiamo quanto durino i benefici. 

Più recentemente, i ricercatori in Canada e negli Stati Uniti sono passati a testare i trapianti in persone con diabete di tipo 1 . Hanno dimostrato che i trapianti sono sicuri e in questo momento sono in corso studi per vedere se possono migliorare la quantità di insulina prodotta dalle persone con diabete di tipo 1 . Questo è un traguardo davvero entusiasmante, ma c’è ancora molta strada da fare prima che questo tipo di trattamento possa essere utilizzato per sostituire le iniezioni o le pompe di insulina. 
 
Ma come AGD Bologna stiamo finanziando la ricerca per arrivarci più velocemente. La dott.ssa Natasha Hill spera di produrre cellule beta completamente funzionanti dalle cellule staminali e quindi vedere se possono trattare con successo il diabete di tipo 1 nei topi.

Protezione delle cellule beta

Successivamente, dobbiamo proteggere le cellule beta appena trapiantate dall’essere distrutte dal sistema immunitario. Un modo per farlo può essere attraverso le immunoterapie, che mirano a riqualificare il sistema immunitario in modo che non attacchi il pancreas.

Un altro potenziale percorso è trapiantare le cellule beta in una barriera protettiva. Questo è chiamato incapsulamento delle cellule beta. Questa barriera consentirebbe alle cellule beta di rilevare i livelli di glucosio nel sangue e lasciare che importanti nutrienti di cui hanno bisogno per sopravvivere, ma impedirebbe alle cellule immunitarie canaglia di attaccare.

Diversi metodi di incapsulamento delle cellule beta sono stati testati su animali e hanno dimostrato di proteggere con successo le cellule fino a sei mesi. Una manciata di dispositivi di incapsulamento sono stati testati anche in studi con persone con diabete di tipo 1 , dimostrando che sono sicuri a breve termine. I ricercatori stanno ora iniziando a testare se possono proteggersi dalla distruzione immunitaria e aiutare a controllare i livelli di glucosio nel sangue. 

Questa è un’area davvero incoraggiante e in rapida crescita, ma ci sono ancora barriere da superare. Gli scienziati devono verificare se i dispositivi di protezione sono sicuri e vantaggiosi a lungo termine. E scopri come rendere questi trattamenti accessibili e meno costosi.

Diabete di tipo 2

Nel diabete di tipo 2 il corpo smette di rispondere all’insulina, le cellule beta smettono di funzionare correttamente e perdono la capacità di produrre insulina nel tempo. Ciò significa che non puoi produrre la giusta quantità di insulina di cui il tuo corpo ha bisogno. 

Remissione del diabete di tipo 2

Un’area di ricerca estremamente promettente nel diabete di tipo 2 sta ora dimostrando che la remissione è possibile. Remissione significa che le persone hanno livelli normali di glucosio nel sangue senza assumere farmaci per il diabete . 
 
I nostri scienziati stanno aprendo nuovi orizzonti nella comprensione di come mettere in remissione il diabete di tipo 2 . Un approccio che sta mostrando una promessa eccitante è la gestione del peso . 

Quando si parla di perdita di peso, le persone possono andare in remissione in modi diversi. Ma più di recente c’è stato un vero fermento sui risultati del nostro studio DiRECT , che sta testando una dieta ipocalorica insieme al supporto per la perdita di peso da parte di un professionista sanitario. Alla fine del primo anno, poco meno della metà delle persone che hanno preso parte al processo era in remissione.

Una cura può significare cose diverse per persone diverse. Mentre coloro che hanno messo in remissione il loro diabete di tipo 2 possono vederlo come una cura, è importante ricordare che la condizione potrebbe ripresentarsi. Per questo motivo, dovrai continuare a sottoporsi a controlli sanitari regolari. Inoltre, la remissione non sarà possibile per tutti coloro che hanno la condizione. 
 
È interessante notare che le prove costruite sulla remissione stanno cambiando il modo in cui pensiamo al diabete di tipo 2 . Grazie alla nostra ricerca, non è necessariamente una condizione permanente per tutti. 

Sostituzione delle cellule beta

Proprio come nel diabete di tipo 1 , la nostra ricerca per ingegnerizzare le cellule beta in laboratorio potrebbe portare a modi per sostituire le cellule che hanno smesso di funzionare nelle persone con diabete di tipo 2 . 

I ricercatori in Canada hanno recentemente dimostrato che una combinazione di trapianti di cellule staminali e farmaci per il diabete ha trattato con successo i topi con diabete di tipo 2 . E ci sono dei primi studi in corso con persone con diabete ditipo 1 . In caso di successo, questi potrebbero aprire la strada a terapie di sostituzione cellulare anche per il diabete di tipo 2 . 

Riavvio delle cellule beta

Gli scienziati stanno esplorando modi per mantenere sane le cellule beta, per fermare il progresso del diabete di tipo 2 .

Il nostro ricercatore, il professor David Hodson, sta cercando un modo per farlo. Sta utilizzando una tecnologia di imaging all’avanguardia per scoprire come le cellule beta lavorano insieme nel pancreas. Nei topi, ha scoperto che il pancreas riprende a funzionare correttamente quando un piccolo gruppo di cellule beta (chiamate hub) viene acceso. Ciò apre la possibilità di avviare questi hub per aiutare le persone a produrre la giusta quantità di insulina. 

Stiamo anche supportando il dottor Leclerc, che sta tentando di capire se una particolare molecola (chiamata sorcina) può proteggere le cellule beta dall’esaurirsi e mantenerle in salute. 
 
La ricerca per riavviare le cellule beta è agli inizi, ma è roba eccitante. Gli scienziati stanno lavorando in laboratorio per sviluppare conoscenze sulla biologia alla base del fallimento delle cellule beta nel diabete di tipo 2 e sviluppare nuovi modi per fermarlo. 

Ricerche come questa ci stanno aiutando a creare un mondo in cui il diabete non può fare del male.

Ma i nostri scienziati non hanno finito. Ed è solo con il tuo aiuto che possiamo portare avanti una ricerca rivoluzionaria. Vuoi donare oggi e aiutarci a condurre la lotta contro il diabete?

(Questo articolo è stato possibile realizzarlo grazie alla dottoressa Petra O’Sullivan del MIT di Boston)

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Le cellule CAR-T a 5 moduli dirette alle cellule T patogene potranno prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 1?

Un’isola pancreatica protetta dall’autoimmunità mediante trattamento con cellule T CAR a 5 moduli.

(Serwold / Kuhns 2020)

BOSTON – ( 2 novembre 2020) – Secondo una nuova ricerca pubblicata su PNAS, le cellule T con un recettore dell’antigene chimerico (CAR) progettato in modo biomimetico possono mirare ed eliminare specificamente le popolazioni di cellule T patogene. In particolare, i ricercatori utilizzano l’approccio per dimostrare come il diabete di tipo 1 nei topi indotto da tali cellule T patogene possa essere efficacemente prevenuto dallo sviluppo in primo luogo.

Oltre alle chiare implicazioni per la malattia, gli autori suggeriscono che con più lavoro l’approccio è probabilmente rilevante per altre malattie autoimmuni, tra cui la sclerosi multipla e alcuni tumori, nonché la protezione dei tessuti trapiantati.

La ricerca, che è stata co-condotta da Thomas Serwold, PhD, del Joslin Diabetes Center e Michael S. Kuhns, PhD, dell’Università dell’Arizona College of Medicine di Tucson, è stato pubblicato online oggi da Proceeding of della National Academy of Sciences (PNAS).

Sebbene la terapia cellulare CAR-T sia in fase di sviluppo da tempo e abbia mostrato successo clinico con alcuni linfomi a cellule B, l’approccio ha sofferto di una serie di inconvenienti tra cui il dosaggio richiesto, la loro specificità e la loro sensibilità.

Per affrontare tali problemi, il team ha testato un recettore dell’antigene chimerico a cinque moduli o 5MCAR per emulare le risposte delle cellule T che sono naturalmente guidate dai recettori dell’antigene a cinque moduli. L’obiettivo principale del progetto, che è stato progettato nel Kuhns Lab, era di reindirizzare le cellule T citotossiche con il 5MCAR per mirare ed eliminare le cellule T patogene nell’impostazione iniziale del diabete di tipo 1.

Nella loro valutazione delle cellule T 5MCAR, gli autori descrivono in dettaglio il loro disegno e la caratterizzazione iniziale in vitro, riferendo che il sistema può reindirizzare le cellule T citotossiche per uccidere specificamente i bersagli delle cellule T CD4 + nelle colture cellulari.

Dopo aver stabilito la loro funzionalità di base, hanno scoperto che le cellule T 5MCAR potrebbero essere dirette ad uccidere una specifica cellula T CD4 + patogena nota per mediare la distruzione delle cellule beta pancreatiche in un modello murino di diabete.

Passando agli studi in vivo con il modello murino, gli autori hanno quindi stabilito che le cellule T 5MCAR potevano trovare ed eliminare rapidamente i bersagli delle cellule T CD4 + e prevenire lo sviluppo del diabete nei topi che hanno ricevuto sia il trattamento con cellule CAR-T che il CD4 + T patogeno cellule. Al contrario, tutti i topi non trattati o di controllo hanno sviluppato il diabete.

Ulteriori indagini hanno rivelato l’entità del danno pancreatico nei topi di controllo e non trattati rispetto ai topi trattati. Esperimenti a più lungo termine hanno ulteriormente stabilito che le cellule T 5MCAR potrebbero innestarsi fino a un anno dopo la somministrazione, sollevando qualche speranza per una protezione a lungo termine.

Discutendo i risultati, gli autori entrano in qualche dettaglio sul pensiero alla base del design delle cellule CAR-T biomimetiche, le loro potenziali applicazioni di ricerca (in particolare in relazione allo studio delle risposte immunitarie) e il loro potenziale in applicazioni terapeutiche in malattie mediate da cellule T patogene . Per il diabete di tipo 1, gli autori sottolineano che esiste una finestra di opportunità per la prevenzione quando è noto che un individuo a rischio ha due o più autoanticorpi correlati al diabete.

Commentando i risultati, il dott.Michael S. Kuhns ha affermato:

“La ricerca di base dei laboratori di tutto il mondo, compreso il nostro, ci ha aiutato a comprendere la complessa struttura e funzione delle macchine molecolari a cinque moduli che si sono evolute per guidare le risposte delle cellule T. Queste intuizioni ci hanno spinto a chiederci se potevamo progettare un CAR biomimetico a cinque moduli che rispecchi la forma e la funzione della controparte naturale. Riteniamo che questi risultati dimostrino che un approccio biomimetico è promettente in tal senso”.

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Il trapianto di isole sottocutanee fornisce un percorso più sicuro ed efficiente per la cura di tipo 1

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I trapianti di cellule insulari come modalità per curare il diabete di tipo 1 sono diventati un obiettivo di ricerca popolare negli ultimi dieci anni, nonostante il fatto che gli scienziati abbiano utilizzato questa procedura, con un successo minimo, per quasi sessant’anni.

I problemi che continuano ad affliggere questo processo sollevano la domanda: è persino possibile una procedura di trapianto di isole efficace ed economica?

Gli scienziati dell’Università della Pennsylvania la pensano così. I loro progressi più recenti sono promettenti per un’opzione di trapianto semplice ea basso rischio con un potenziale per grandi ricompense.

La matrice di collagene protegge e nutre le cellule trapiantate

Il metodo tradizionale per trapiantare le cellule delle isole prevede di perforare un foro nell’arteria femorale e infilare un’infusione di cellule delle isole attraverso la vena porta nel fegato.

Il fegato fornisce una matrice naturale ricca di sangue per la crescita delle nuove cellule, ma la procedura stessa comporta complicazioni pericolose come sanguinamento, trombosi e infezioni. E, nonostante le condizioni ottimali nel fegato, la morte delle cellule delle isole di massa è comune.

L’impianto delle cellule direttamente sotto la pelle del paziente comporta molti meno rischi rispetto alle procedure più tradizionali, ma il rischio di morte delle cellule insulari è ancora maggiore.

O almeno, lo era prima che i ricercatori della Penn sviluppassero un metodo unico per proteggere e nutrire le cellule delle isole trapiantate.

Nel loro articolo pubblicato su Nature Metabolism, gli scienziati descrivono come hanno creato un’Islet Viability Matrix (IVM) utilizzando collagene e cartilagine. La matrice assomiglia all’ambiente che si trova nel pancreas dove normalmente crescono le cellule delle isole.

L’IVM non solo promuove la crescita dei vasi per portare sangue nutriente alle nuove cellule, ma sembra anche sopprimere i segnali che normalmente causerebbero la morte delle cellule di risposta autoimmune.

Risultati positivi iniziali nei modelli animali

Quando l’IVM pieno di isolotto è stato trapiantato sotto la pelle di topi diabetici, il loro livello di zucchero nel sangue si è normalizzato entro un giorno. E l’effetto è durato per mesi fino a quando i topi sono stati sacrificati in modo da poter studiare la salute dell’innesto di matrice.

Negli studi sui primati, risultati positivi simili sono stati osservati con una scimmia macaco ora priva di diabete da più di due anni.

Gli studi sull’uomo non sono ancora iniziati, ma i ricercatori sono ottimisti sul fatto che l’utilizzo di cellule insulari umane donate nell’IVM porterà anche a cellule produttrici di insulina robuste e pienamente funzionanti quando trapiantate sotto la pelle di pazienti di tipo 1.

Raffinare il metodo per risultati più sicuri

Sebbene questo nuovo metodo di trapianto di cellule insulari affronti una delle principali sfide della procedura, il rischio associato all’operazione di trapianto stesso, non riesce ancora a superare i due maggiori inconvenienti del processo.

Sperano di lavorare ulteriormente con il coautore dello studio, il dott. Bernhard Hering, per utilizzare i suoi metodi per il trapianto di cellule insulari mediato da apoptosi e senza immunosoppressione utilizzando il loro metodo IVM più recente e meno invasivo.

Un altro team di ricercatori del Salk Institute ha recentemente ottenuto con successo il trapianto di cellule insulari senza l’uso di farmaci immunosoppressori, dimostrando che tale impresa è possibile con più di un mezzo.

Altre ricerche sul trapianto di cellule insulari

I ricercatori del Penn e del Salk Institute non sono gli unici a cercare di perfezionare questo metodo vecchio di decenni nella loro ricerca di una cura per il diabete. Ecco altri tre metodi di trapianto di cellule insulari promettenti attualmente in fase di studio.

I team delle università dell’Arizona e del Minnesota si sono uniti per creare una “bustina di tè” ricca di ossigeno e piena di isolotti con il potenziale per ridurre il numero di cellule delle isole necessarie di quattro volte la quantità attuale. Considerando quanto sia difficile raccogliere con successo cellule insulari sane da donatori, questo è un enorme passo avanti per rendere ampiamente disponibili i trapianti di isole.

La sacca per cellule Sernova fornisce un ambiente sicuro e vascolarizzato per le cellule delle isole che possono essere impiantate attraverso una piccola incisione nella pelle. Con l’aggiunta di tecnologie di protezione immunitaria locale, i ricercatori sperano che questo metodo consentirà trapianti di isole meno invasivi senza la necessità di immunosoppressori sistemici.

Un approccio affascinante al trapianto di cellule insulari non utilizza affatto le cellule insulari. Il sistema di rilascio cellulare Encaptra di ViaCyte è pieno di precursori di cellule beta che maturano in cellule produttrici di insulina una volta che il dispositivo viene impiantato e si verifica la vascolarizzazione. Questo metodo elude la necessità di immunosoppressori e la raccolta delle cellule delle isole.

Sebbene nessun metodo per il trapianto di cellule insulari sembri superare tutti gli ostacoli associati al processo attuale, molti ricercatori hanno trovato modi unici per rendere questa procedura più sicura, più efficace o più raggiungibile. È probabile che trovare l’unico metodo che raggiunga tutti e tre sia solo una questione di tempo.

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La ripresa in sicurezza della ricerca è importante, fattibile

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Boston – All’inizio della pandemia COVID-19, proprio quando le istituzioni pubbliche e le imprese chiudevano, anche i programmi di ricerca che eseguivano la ricerca sui partecipanti umani (HPR) cessarono in gran parte le operazioni. Ora, le università e le organizzazioni sanitarie che conducono HPR stanno valutando la riapertura.

Sebbene attualmente esistano linee guida del governo federale e statale e delle società di specialità mediche per aiutare a riavviare i servizi sanitari e riprendere gli studi clinici, non è disponibile alcuna guida chiara per aiutare la ripresa dell’HPR negli studi di coorte osservazionali basati sulla comunità.

In una recensione narrativa nel Journal of the American Heart Association  i ricercatori del Boston VA Healthcare System e della Boston University School of Medicine (BUSM), descrivono un potenziale percorso per riaprire in modo sicuro studi osservazionali basati sulla comunità, attingendo alle conoscenze scientifiche e migliori pratiche da una varietà di fonti mediche e laiche.

“Descriviamo un quadro per il modo in cui la ricerca su soggetti umani può essere potenzialmente ripresa durante la pandemia, garantendo al contempo la sicurezza dei partecipanti umani”, ha spiegato l’autore corrispondente Raghava S. Velagaleti, MD, MPH, FSCAI, cardiologo presso il VA e istruttore aggiunto di medicina presso BUSM.

I ricercatori evidenziano le raccomandazioni attuali e le metriche utili per guidare le decisioni riguardanti la riapertura / richiusura sicura e per lo screening e la sorveglianza del COVID-19 tra dipendenti e partecipanti. Suggeriscono anche modi in cui gli studi osservazionali possono potenzialmente aiutare gli sforzi per caratterizzare la pandemia.

Secondo i ricercatori, l’interruzione indefinita della ricerca osservativa comporta danni alla società e all’impresa di ricerca in termini di nuova conoscenza non generata e programmi di ricerca che potrebbero fallire, portando a risorse sprecate e guadagni non realizzati. “Scienziati e ricercatori stanno dedicando una riflessione e uno sforzo considerevoli allo sviluppo di strutture per garantire la sicurezza dei partecipanti alla ricerca durante la pandemia e mitigare la probabilità dei partecipanti di contrarre COVID-19 a causa della loro partecipazione a studi di ricerca”, ha detto l’autore senior Vasan Ramachandran, MD, FAHA, FACC, professore di medicina presso BUSM e direttore del rinomato Framingham Heart Study.

I ricercatori ritengono che le loro politiche e procedure di ricerca ridisegnate e un approccio cauto alla riapertura consentano di riprendere la ricerca mitigando contemporaneamente i rischi per i partecipanti e il personale. “Il nostro approccio suggerito può essere un potenziale percorso in avanti non solo per l’attuale ripresa degli studi osservazionali, ma anche per riprogettarli per migliorare l’esperienza dei partecipanti alla ricerca e far fronte a possibili future pandemie di malattie infettive”, ha aggiunto Velagaleti.

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Il perché

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Ci rendiamo conto che ancora non si è compresa l’importanza di sostenere, ad ogni livello, la ricerca scientifica in generale e quella per il diabete tipo 1 in particolare. A cento anni dalla invenzione dell’insulina dobbiamo agire per continuare a lavorare e superare gli ostacoli che si frappongono a terapie efficaci ed efficienti volte a curare effettivamente il diabete, a scongiurare la comparsa delle complicanze e rendere meno complicata la gestione della terapia, l’aderenza ai trattamenti e rendere meno frustrante la vita con la malattia.

Tutto vero ma cosa si deve fare?

Si deve fare più ricerca. Per una ragione molto semplice: per testare la sicurezza nell’uomo di un trattamento terapeutico occorrono 10 anni, quindi con 10 ricerche in corso d’opera a livello clinico i margini di fallimento sono notevoli mentre con 100 ricerche il livello di riuscita può guadagnare risultati.

Infatti, non è un caso che studi avviati dieci dodici anni fa comincino a dare risultati che lasciano ben sperare per la prevenzione del diabete tipo 1, il contenimento della flogosi nelle prime fasi dell’esordio, in alcuni gruppi e fenotipi della malattia.

Il sostegno alla ricerca, a più ricerca, come AGD Bologna lo stiamo svolgiamo da anni, sia tramite la raccolta fondi che con l’opera di sensibilizzazione e divulgazione informativa di quanto si sta facendo, è importante e necessario per fare ricerca non una volta solo, ma 100 1000 e più studi qui e in ogni lato del pianeta.

Per sconfiggere la malattia.

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Cellule beta da cellule staminali: una potenzia terapia di sostituzione cellulare per il diabete tipo 1

La colorazione mostra cellule beta-simili derivate da CD177 colorate con anticorpi contro l’insulina (verde) e contro il fattore di trascrizione delle cellule beta MAFA (rosso). 
© Helmholtz Zentrum München

La perdita di cellule beta secernenti insulina per via della distruzione autoimmune porta al diabete di tipo 1. Il trapianto clinico di cellule insulari ha il potenziale per curare il diabete, ma i pancreas donatori sono rari. In un nuovo studio, un gruppo di ricercatori ha sviluppato un protocollo di differenziazione delle cellule staminali pluripotenti migliorato per generare cellule beta in vitro con una risposta del glucosio e una secrezione di insulina superiori. Questo è un passo importante verso la terapia sostitutiva delle cellule beta.

Le cellule staminali pluripotenti umane (sia cellule staminali embrionali umane che cellule staminali pluripotenti indotte) possono differenziarsi in ogni tipo di cellula del corpo umano con capacità di autorinnovamento illimitate. Quindi, le cellule staminali pluripotenti sono una fonte ottimale per generare tipi cellulari specializzati per la terapia di sostituzione cellulare, ad esempio le cellule beta per i pazienti diabetici. Tuttavia, gli attuali protocolli di differenziazione delle cellule beta in vitro sono molto complessi a causa dell’elevato numero di passaggi di differenziazione. Il processo richiede quasi 20 proteine ​​di segnalazione e piccole molecole per regolare la crescita e la differenziazione delle cellule e dura per più di quattro settimane. All’interno di questo processo in più fasi, non tutte le cellule si differenziano nelle cellule mirate ma prendono percorsi di differenziazione sbagliati. Questo può portare a una popolazione cellulare altamente eterogenea con cellule beta che non sono completamente funzionali. Un gruppo di ricercatori dell’Helmholtz Zentrum München, del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD), dell’Università tecnica di Monaco (TUM) e di Miltenyi Biotec ha quindi cercato di migliorare la qualità delle cellule beta derivate da cellule staminali.

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Controllo di qualità CD177
I ricercatori hanno sviluppato un approccio per arricchire la coltura di cellule staminali con progenitori pancreatici altamente specializzati che potrebbe portare a una differenziazione più mirata in cellule beta. “Dalla biologia dello sviluppo sapevamo che i progenitori pancreatici sono già specificati nella fase endodermica – il primo passo della differenziazione. Avevamo bisogno di scoprire se questo fosse vero anche per la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti umane “, spiega il prof. del Consiglio di coordinamento della ricerca del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD).  

Per indagare su questo, i ricercatori stavano cercando una possibilità per controllare meglio la qualità dell’endoderma e la sua differenziazione in specifici progenitori del pancreas. In una collaborazione con il gruppo di Sebastian Knöbel presso Miltenyi Biotec, hanno identificato un anticorpo monoclonale chiamato CD177 che segna una sottopopolazione dell’endoderma che si differenzia in modo efficiente e omogeneo in progenitori pancreatici specifici. Il CD177 può quindi funzionare come controllo di qualità. “Con CD177 possiamo già vedere in una fase iniziale se le cellule sono sulla giusta strada di differenziazione. Questo può aiutare a risparmiare un sacco di tempo, sforzi e denaro “, afferma Lickert.

Arricchendo la coltura di cellule staminali con CD177 allo stadio endodermico aumenta la generazione di progenitori pancreatici specificati. In definitiva, questo porta a cellule beta più mature e più funzionali che rispondono meglio al glucosio e mostrano migliori schemi di secrezione di insulina.

Terapia sostitutiva cellulare, modellizzazione della malattia e screening farmacologico Gli
attuali protocolli di differenziazione delle cellule beta generano popolazioni cellulari molto eterogenee che non solo contengono cellule beta, ma anche i rimanenti progenitori pancreatici o tipi di cellule di una linea diversa. La purificazione con CD177 non solo migliorerà l’omogeneità e la qualità delle cellule beta generate, ma aumenterà anche la loro sicurezza clinica, poiché le cellule staminali pluripotenti vengono separate. Questo è un passo cruciale verso la traduzione clinica della terapia sostitutiva delle cellule beta derivate da cellule staminali per i pazienti con diabete di tipo 1.

Inoltre, poiché le cellule beta generate da CD177 sono più simili alle cellule beta nel corpo umano, il protocollo CD177 aiuterà a stabilire sistemi di modellazione della malattia in grado di imitare il pancreas umano. Inoltre, un protocollo di differenziazione che dia origine a cellule beta funzionali è di massimo interesse per gli approcci di screening dei farmaci.  

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Informazioni su questo studio
Questo studio è frutto di una collaborazione tra Helmholtz Zentrum München, il Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD), l’Università tecnica di Monaco (TUM) e Miltenyi Biotec. È stato finanziato dal Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD), il consorzio dell’UE HumEN (“Aumentare la produzione di cellule beta produttrici di insulina umana mediante differenziazione ed espansione efficienti dei progenitori dell’endoderma pancreatico” – HEALTH.2013.1.4-1. differenziazione e proliferazione in cellule staminali umane destinate ad uso terapeutico FP7-HEALTH-2013-INNOVATION-1) e il programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell’Unione Europea nell’ambito della convenzione di sovvenzione numero 874839. 

Pubblicazione originale:
Mahaddalkar, Scheibner et al., 2020: Generation of pancreatic β cells from CD177 + anterior definitive endoderm. Nature Biotechnology, DOI: 10.1038 / s41587-020-0492-5 

Domanda di brevetto
WO / 2018/229179: Metodi per la purificazione di cellule endodermiche ed endodermiche pancreatiche derivate da cellule staminali embrionali umane. Ricorrenti: Helmholtz Zentrum München e Miltenyi Biotec.

Ricerca

La protezione delle cellule beta dallo stress le può difendere dal diabete di tipo 1

Un farmaco già esistente aumenta la sopravvivenza delle cellule produttrici di insulina sotto attacco autoimmune.

BOSTON – (21 agosto 2020) – Il diabete di tipo 1 si verifica quando il sistema immunitario di una persona distrugge le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno imparato come coltivare grandi volumi di cellule beta sostitutive, ma i ricercatori stanno ancora provando molte opzioni per proteggere queste cellule dall’attacco immunitario. I ricercatori del Joslin Diabetes Center hanno ora trovato una strategia insolita che alla fine potrebbe aiutare a proteggere tali cellule beta trapiantate o a rallentare l’insorgenza della malattia.

La ricerca su modelli murini (topi di laboratorio) e su cellule umane ha dimostrato che prendere di mira una proteina chiamata renalasi può proteggere le cellule beta dagli attacchi autoimmuni rafforzandole contro lo stress, afferma Stephan Kissler, ricercatore della Sezione di Immunobiologia di Joslin, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School, e co-autore senior di un documento che descrive il lavoro in Nature Metabolism. 

Kissler, assieme al co-autore senior Peng Yi, PhD, e i loro colleghi hanno anche dimostrato che un farmaco esistente approvato dalla FDA inibisce la renalasi e aumenta la sopravvivenza delle cellule beta in quei modelli di laboratorio.

Lo studio del Joslin si unisce a una serie crescente di prove che suggeriscono come i problemi funzionali con le cellule beta stesse possono aiutare a innescare l’attacco autoimmune nel diabete di tipo 1, affermano Kissler e Yi, che è pure ricercatore nella sezione scientifica sulle cellule delle isole e sulla biologia rigenerativa. “Potresti avere geni che rendono la cellula beta un po’ ‘disfunzionali e più portate a diventare un bersaglio del sistema immunitario”, spiega Kissler.

La ricerca è iniziata con una conversazione casuale nel corridoio tra Kissler e Yi sui potenziali modi per proteggere le cellule beta dagli attacchi autoimmuni. I due finirono per lanciare un’audace scommessa per provare a inibire i geni attraverso il genoma, uno alla volta, utilizzando una tecnica di screening basata sul metodo di editing genetico CRISPR con una linea cellulare beta di un topo “diabetico non obeso” (NOD) che modella il diabete di tipo 1. “Lo screening CRISPR dell’intero genoma è un potente strumento per la scoperta di nuovi target e speravamo che ci avrebbe aiutato a trovare eventuali mutazioni che proteggono la cellula beta”, afferma Yi.

Lo schermo CRISPR per le cellule beta sopravvissute ha prodotto una dozzina di geni di interesse. Il più sorprendente è stato il gene per la renalasi, che ricerche precedenti avevano dimostrato essere associato al diabete di tipo 1.

Successivamente, i ricercatori hanno creato cellule beta di topo NOD, alcune con il gene renalasi funzionalmente “eliminato” e altre no. Hanno trapiantato queste cellule su topi NOD con diabete autoimmune.

Le cellule beta intatte sono morte, ma le cellule knock-out della renalasi sono sopravvissute. “Questo è stato un modello di ricerca molto in bianco e nero”, commenta Kissler. “Se le cellule non vengono protette, spariscono.”

I ricercatori hanno quindi cercato di vedere se le cellule prive del gene renalasi provocassero una risposta ridotta dalle cellule immunitarie T (che guidano l’assalto autoimmune) in un piatto. Gli scienziati hanno scoperto che un tipo di cellula T aveva meno probabilità di attaccare queste cellule knockout piuttosto che attaccare le normali cellule beta.

Ma cosa stava rallentando questo attacco autoimmune?

In un precedente lavoro per analizzare la sopravvivenza delle cellule beta, Yi aveva analizzato come le cellule rispondono a una condizione chiamata stress del reticolo endoplasmatico (ER). Ora, quando il team ha provato tre modi per introdurre lo stress ER alle cellule beta di topo in un piatto, i ricercatori hanno visto che la mutazione renalasi proteggeva da questa condizione.

Nella fase successiva, per vedere se gli stessi meccanismi erano al lavoro nelle cellule umane, il team si è unito a Douglas Melton del dipartimento di cellule staminali e biologia rigenerativa di Harvard per creare cellule beta umane per test simili in un piatto. “Ancora una volta, abbiamo visto che il knockout renalasi proteggeva le cellule dallo stress ER”, dice Kissler.

Le funzioni della renalasi non sono ben comprese, ma Yi e Kissler sapevano che la proteina è un enzima (che spesso può essere preso di mira dai composti farmacologici) e che altri scienziati avevano prodotto una mappa strutturale cristallina tridimensionale della proteina.

Chiedendosi se questa mappa potesse fornire indizi per scoprire un composto che potrebbe prendere di mira la renalasi, gli investigatori di Joslin iniziarono a lavorare con Celia Schiffer della University of Massachusetts Medical School. I biologi strutturali presso la struttura centrale di progettazione di farmaci basati sulla struttura dell’università presto notarono che la renalasi era molto simile a un altro enzima che è inibito dai farmaci esistenti, incluso un farmaco noto come pargyline che è stato approvato dalla Food & Drug Administration quasi 60 anni fa per il trattamento dell’ipertensione.

Testando la pargyline nel loro modello di topo trapiantato, i ricercatori Joslin scoprirono che il farmaco proteggeva molto bene le cellule beta, afferma Kissler. Studiandolo nelle stesse cellule beta del topo, gli scienziati hanno dimostrato che la pargyline proteggeva effettivamente dallo stress ER. Negli esperimenti con cellule umane, la pargyline ha ripetuto l’effetto protettivo.

Kissler e Yi sperano di testare pargyline in uno studio clinico pilota per vedere se rallenta il progresso del diabete di tipo 1 di nuova insorgenza in un piccolo numero di pazienti. “Poiché è approvato dalla FDA e il farmaco è sicuro, questo sarebbe l’approccio migliore per verificare se la protezione che abbiamo osservato nei topi e nelle cellule umane sarà valida nelle persone”, osserva Kissler. Se i risultati della ricerca continuano ad essere positivi, il loro prossimo obiettivo sarà trovare il sostegno dell’industria per sviluppare un farmaco a piccola molecola che fornisca una protezione ancora migliore rispetto alla pargyline.

Erica Cai di Joslin, Yuki Ishikawa e Wei Zhang sono gli autori co-protagonisti del giornale. Altri collaboratori di Joslin includono Jian Li, Badr Kiaf e Jennifer Hollister-Lock. Anche Nayara Leite e Douglas Melton dell’Harvard Stem Cell Institute sono coautori, così come Shurong Hou, Nese Kurt Yilmaz e Celia Schiffer della University of Massachusetts Medical School. Lo studio è stato finanziato da Harvard Stem Cell Institute, JDRF e National Institutes of Health (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

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Uno di noi

Cento anni fa venne inventata l’insulina e tutti i diabetici, medici e affini pensarono che la questione diabete fosse finita lì: i bambini non morivano più di inedia chetoacidosica e i grandi avevano una soluzione in più oltre la dieta. Poi sono passati gli anni e per i bambini con diabete insulinodipendente, oggi tipo 1, resta come allora l’insulina, certo nel 1921 era una “balilla” ed oggi ve ne sono di diversi modelli e cilindrate ma l’atto è e resta lo stesso: ti buchi e inietti l’ormone di cui sei privo o carente. Mentre per il diabete tipo 2 il bouquet terapeutico è molto più ampio e in ulteriore espansione, tanto da volerci Google Map per ritrovarsi.

Cento anni dopo buona parte di noi si accontenta, dice che va bene così. Certo se l’uomo non avesse inventato la ruota oggi non avremmo a che fare con la sindrome metabolica, l’ipertensione, l’obesità e il diabete tipo 2.

Certo a cosa serve la ricerca?

Dovremmo chiederlo a Meucci che inventò il telefono o a Marconi con la radio, ma in fondo il comportamento comune dominante è: prendiamola come viene, l’importante è tirare a campare no?

No!

Al di là che io sia un ricercatore o meno, al di là che sia un diabetico tipo 1 dall’età di un anno mi sono sempre detto e chiesto: cosa posso fare per semplificare la vita con la malattia. Una patologia che è come un ragno il quale tesse la tela lentamente e ti cattura in varie forme: complicanze, altre condizioni autoimmuni e via sciorinando.

Semplificare è nella misura in cui studi, approfondisci e ti applichi per trovare una o diverse soluzioni. E tutto questo si chiama ricerca, in tutte le sue forme e dimensioni: da quella di laboratorio, all’estrazione di dati, alla semplice o complessa osservazione che ci porta a esclamare: EUREKA!

Ecco allora che ciascuno di noi deve fare la sua parte nella ricerca, nel sostenerla e nel chiedere conto del lavoro fatto. La cura per il diabete non serve: servono cure per il diabete in quanto non ne basta una. E concludo ringraziando AGD Bologna per la sua missione preziosa e forte di sostegno e incoraggiamento nella ricerca sul diabete giovanile tipo 1 assieme al lavoro intenso di informazione svolto da ilmiodiabete.com

Con stima e affetto

Robert H. Eckel, MD ADA President, Medicine & Science, Robert Eckel is a distinguished Alumnus of the University of Cincinnati College of Medicine; Professor of Medicine Emeritus with appointments in the Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes and Division of Cardiology, and former Charles A. Boettcher II Endowed Chair in Atherosclerosis at the University of Colorado School of Medicine Anschutz Medical Campus.

Eventi, Ricerca

Papà ciclista fa un miglio extra per aiutare la ricerca nel trovare la cura per il diabete giovanile tipo 1

Ti chiedi: perché debbo sostenere la ricerca per la cura del diabete tipo 1? Leggi questo articolo e avrai la risposta.

Senza indugi con il coraggio di andare fino in fondo. Più #ricerca per la #cura del #diabete #T1D firma il #5xmille per AGD, nello spazio riservato sostegno ONLUS, modelli dichiarazione dei redditi (modello 730, UNICO e CUD). Il cf di AGD-Bologna 92002100375

Il Sansum Diabetes Research Institute (SDRI) è uno dei due beneficiari del notevole sforzo di raccolta fondi di un uomo: Flint Ogle, il padre di un bambino di 10 anni che vive con diabete di tipo 1 (T1D), e ieri ha completato il suo programma di 22 giri separati in bici da 100 miglia quest’anno, raccogliendo fondi essenziali per SDRI e JDRF.

Il 18 maggio segna poco più di sei anni, o circa 2.200 giorni, da quando il figlio di Ogle, Beckett gli è stato diagnosticato un T1D all’età di 4 anni. Se Beckett può affrontare il diabete T1D per 2.200 giorni con perseveranza e buon umore, allora Ogle crede di poter percorrere 2.200 miglia su una bicicletta.

“La mia ispirazione è quella di celebrare la forza e la resilienza di mio figlio e di altri bambini con T1D, e di aiutare a trovare una cura, in modo che possano essere liberi dalla malattia in futuro”, ha detto Ogle.

Quando l’annuale Ride to Cure Diabetes della JDRF è stato cancellata a causa della pandemia, Ogle ha pensato a un modo per raccogliere fondi al posto della corsa ufficiale. Il suo obiettivo è rastrellare $ 50.000 per JDRF, il più grande sostenitore no profit al mondo della ricerca T1D.

Per ogni dollaro che Ogle raccoglie a sostegno di JDRF, un generoso donatore fornirà un contributo corrispondente al Sansum Diabetes Research Institute, fino a $ 50.000.

“Sia JDRF che SDRI sono in prima linea nell’avanzamento del trattamento e potenziali cure”, ha detto Ogle. “Mi piacerebbe avere più persone unite per aiutare a colmare il divario sia per SDRI che per JDRF. È necessario in questo momento.”

“Quando qualcuno dà $ 1, sanno che stanno dando $ 1 a JDRF e stanno innescando una donazione corrispondente al Sansum Diabetes Research Institute.”

“Siamo incredibilmente grati a Flint per il suo generoso sostegno sia del Sansum Diabetes Research Institute che della JDRF”, ha dichiarato Ellen Goodstein, direttore esecutivo di SDRI. “Siamo sbalorditi dalla sua determinazione nel raccogliere finanziamenti e consapevolezza delle criticità per le persone colpite dal diabete.

“Gli sforzi di Flint sono d’ispirazione per la comunità del diabete e forniscono speranza per un futuro migliore”.

“A nome del capitolo di JDRF di Los Angeles, applaudiamo a questa iniziativa unica di raccolta fondi presentata da Flint Ogle e suo figlio, Beckett.”, Ha dichiarato Daren Dickerson, presidente del consiglio di amministrazione di JDRF Los Angeles.

“JDRF condivide la visione con la famiglia Ogle e SDRI per migliorare la vita di tutti coloro che sono affetti da T1D e alla fine scoprire cure per questa malattia autoimmune. Buona fortuna, famiglia Ogle “, ha detto Dickerson.

Ogle ha completato tre delle sue cavalcate “secolari” il 19 aprile, il 2 maggio e il 17 maggio. Prevede di cavalcare “a 100” ogni fine settimana, terminando durante il mese nazionale di sensibilizzazione sul diabete – novembre.

Le corse saranno solitarie fino a quando sarà necessario il distanziamento sociale, ma Ogle spera di fare un giro in bici di gruppo a Santa Barbara entro la fine dell’estate che includa i ciclisti della JDRF e SDRI.

“Questo è un momento critico. Penso che sia essenziale continuare la raccolta fondi dopo la cancellazione di così tanti eventi di persona “, ha detto Ogle. “Se la raccolta fondi si interrompe, potenzialmente c’è una pausa nella pipeline di ricerca che ritarda un nuovo trattamento. Il mio obiettivo è ampliare la portata; un vantaggio per entrambe le organizzazioni. “

Il sito web di SDRI, www.sansum.org/follow-flint , contiene un link alla pagina web di raccolta fondi di Ogle se desideri donare, seguire i suoi progressi o saperne di più sui suoi Rides for the Cure.